通腑瀉熱活血方對膿毒癥熱毒熾盛證患者炎性因子的影響

王 倩 李淑芳 熊旭東

上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院（上海200021）

膿毒癥是指由感染引起的一種全身炎癥反應綜合征[1]，包括重癥膿毒癥和膿毒性休克，死亡率較高。研究顯示，膿毒癥的高死亡率與疾病過程中的炎癥反應有關[2]，炎癥反應也是影響其預后的重要因素。因此，在膿毒癥治療中積極控制炎癥反應、防止多臟器功能障礙發(fā)生具有重要意義。筆者應用通腑瀉熱活血方治療膿毒癥熱毒熾盛證，取得較好療效?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2008年6月-2010年3月上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院感染科、ICU入院患者60例，診斷符合《中醫(yī)病證診斷療效標準》[3]及《中醫(yī)診斷學》[4]中相關標準。感染部位為肺部；均知情同意，愿意接受試驗。排除嚴重膿毒癥及合并MODS、休克者；年齡＜18歲者；妊娠及哺乳期婦女；6個月內(nèi)接受過化療者；目前或前3個月內(nèi)接受糖皮質激素或其他免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑治療者；有免疫系統(tǒng)疾病者；HIV陽性者；終末期肝或腎功能衰竭者；使用呼吸機輔助通氣或血流動力學不穩(wěn)定者。隨機分為兩組。其中治療組30例，男性 18例，女性 12例；平均年齡（78.02±7.28）歲。對照組30例，男性19例，女性11例；平均年齡（77.97±10.05）歲。兩組資料差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 對照組選用第2、3代頭孢菌素（如頭孢呋辛、頭孢他定、頭孢曲松、頭孢噻肟等）或根據(jù)病原學結果再予調(diào)整。同時積極處理原發(fā)病、對癥治療、維持水/電解質及酸堿平衡、營養(yǎng)支持及保持呼吸道的通暢等。治療組加用通腑瀉熱活血方：生大黃粉3g（后下），山梔 10g，玄參 15g，黃芩 15g，赤芍 15g，當歸 15g。每劑濃煎200mL。每日1劑，早晚分服。兩組均以10d為1療程。

1.3 觀察項目 比較兩組治療前后中醫(yī)證候評分[3，5]：將出現(xiàn)的主癥分無、輕、中、重4級，記分權重；兼癥分有、無2級，記分權重。舌象、脈象均不記分。記錄頻度為：治療前、治療5d、治療10d。同時記錄三大常規(guī)、肝腎功能、C反應蛋白（CRP）、胸片；用ELISA法檢測炎癥介質（TNF-α、IL-6、IL-1β）。

1.4 療效標準 參照 《中醫(yī)病證診斷療效標準》[4]及《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]中風溫肺熱病證候評分標準擬定。根據(jù)各項觀察指標的評分標準，計算出療效指數(shù)：療效指數(shù)=（治療前癥狀積分-治療后癥狀積分）/治療前癥狀積分×100%。痊愈：證候消失或基本消失，療效指數(shù)≥95%。顯效：證候明顯改善，70%≤療效指數(shù)＜95%。有效：證候均有好轉，30%≤療效指數(shù)＜70%。無效：證候無明顯改善，甚或加重，療效指數(shù)＜30%。

1.5 統(tǒng)計學處理 應用SPSS 11.5統(tǒng)計軟件。計量資料以（±s）表示，采用 χ2檢驗、方差分析及 Kruskal-Wallis秩和檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 兩組療效比較 治療組30例痊愈10例，顯效12例，有效5例，無效3例，總有效率90.00%。對照組30例，痊愈9例，顯效10例，有效6例，無效5例，總有效率83.33%。兩組總有效率無顯著差異（P＞0.05）。

2.2 兩組咳嗽咯痰、發(fā)熱積分比較 見表1。治療組治療5d后咳嗽咯痰、發(fā)熱積分明顯改善（P＜0.05），對照組無明顯改善（P＞0.05），治療組優(yōu)于對照組（P＜0.05）；兩組治療10d后咳嗽咯痰、發(fā)熱積分均明顯改善（P＜0.05），組間無明顯差異（P＞0.05）。

表1 兩組咳嗽咯痰、發(fā)熱積分比較 （±s）

表1 兩組咳嗽咯痰、發(fā)熱積分比較 （±s）

與本組治療前比較,*P＜0.05；與對照組同期比較，△P＜0.05。下同。

組別 咳嗽咯痰 發(fā)熱治療組（n=30）治療前 2.83±1.20 38.74±0.76治療 5d 2.12±0.84* 37.47±0.54*治療 10d 0.92±0.68* 36.42±0.52*對照組（n=30）治療前 2.80±1.30 38.20±0.81治療 5d 2.30±1.20 37.90±0.72治療 10d 0.98±0.54* 36.51±0.69*

2.3 兩組治療前后血常規(guī)、CRP水平比較 見表2。治療組治療后WBC、NE明顯下降（P＜0.05），對照組無明顯改變（P＞0.05）；兩組治療后CRP均明顯下降（P＜0.05），組間無明顯差異（P＞0.05）。

表2 兩組治療前后血常規(guī)、CRP水平比較 （±s）

表2 兩組治療前后血常規(guī)、CRP水平比較 （±s）

CRP（mg/L）治療組 治療前 12.81±5.83 82.13±9.15 202.74±80.22 70.33±61.20（n=30） 治療 10d 9.03±2.15*△71.37±9.82*△ 206.53±90.14 23.67±7.34*對照組 治療前 11.79±6.23 78.92±10.02 217.02±78.37 65.97±57.19（n=30） 治療 10d 10.77±5.18 72.34±10.01 204.93±88.74 21.37±40.18*組別 WBC（×109/L）NE（%）PLT（×109/L）

2.4 兩組治療前后炎癥介質水平比較 見表3。兩組治療后 TNF-α、IL-6及 IL-1β 均明顯下降（P＜0.05），治療組優(yōu)于對照組（P＜0.05）。

表3 兩組治療前后炎癥介質水平比較 （pg/L，±s）

表3 兩組治療前后炎癥介質水平比較 （pg/L，±s）

組 別 TNF-α IL-6 IL-1β治療組 治療前 82.34±40.35 44.47±12.31 78.87±25.14（n=30） 治療 10d 58.60±35.87*△ 34.87±14.79*△ 56.47±32.45*△對照組 治療前 87.04±60.55 46.18±14.13 80.98±33.14（n=30） 治療 10d 72.61±54.32* 39.76±13.65* 71.20±42.97*

3 討 論

根據(jù)膿毒癥的臨床癥狀，當屬于中醫(yī)學 “外感熱病”范疇。本病病因病機復雜，分型多，而臨床多見熱毒熾盛證。中醫(yī)認為，外感六淫，邪毒入里化火，或內(nèi)有郁熱，蓄而成毒，熱毒積聚，內(nèi)陷營血。 邪熱郁肺，蒸液成痰，肺失宣肅，則咳嗽咯痰；毒蘊于腑，腑氣不通則大便秘結，小便短黃；熱毒內(nèi)陷于營血之中，則傷津耗液，癥見胸腹灼熱，口渴冷飲，面紅目赤，舌絳少津，苔黃，脈數(shù)。因此臨床上根據(jù)其病因病機，提出通腑瀉熱活血為本病的治療大法，以蕩滌腸胃、攻實祛瘀、瀉熱逐邪。方中大黃、黃芩共為君藥，二者具有釜底抽薪、急下存陰之功，山梔、玄參、當歸、赤芍為臣藥，其中山梔[6]清降心、肝、肺、胃及三焦之火，當歸活血祛瘀，赤芍、玄參[7]清熱涼血滋陰。藥理研究顯示，大黃可增加胃腸蠕動，改善胃腸功能，修復腸黏膜屏障，達到減少炎性介質釋放、調(diào)節(jié)機體免疫功能的目的[8]。當歸和赤芍能抑制高遷移率族蛋白B-1（HMGB1）的聚集，抑制由LPS介導的TNF-α的釋放，防止致命性內(nèi)毒素血癥的產(chǎn)生[9-10]。玄參具有較強的抗炎活性，能減少炎癥反應[11]。

在膿毒癥發(fā)生發(fā)展的過程中，中性粒細胞（PMN）的激活與多器官功能障礙綜合征（MODS）的發(fā)生、病情的嚴重程度及預后密切相關[12]。在此過程中，活化的PMN所釋放的各種蛋白酶和炎癥因子起著關鍵性的作用，進而引起器官功能的損害[13]。CRP是一種急性時相蛋白，與多種炎癥因子相關，在全身炎癥反應綜合征（SIRS）狀況下，血清中CRP水平迅速上升。因此，CRP是一種重要的急性炎癥反應物質，可以反映細胞因子介導的全身炎癥反應程度，是評價機體損傷的綜合總體量化指標之一[14-15]。膿毒癥時CRP越高，感染就越嚴重[15]。動態(tài)觀測CRP的變化有利于判斷療效和疾病預后。

膿毒癥時，由于機體產(chǎn)生的多種炎癥反應形成“瀑布效應”，使炎癥反應進一步擴大，甚至出現(xiàn)失控，從而導致以細胞自身性破壞為特征的全身性炎癥反應。炎癥因子中TNF-α為主要的炎性因子，也是炎性因子的最初啟動者，它可通過激活細胞因子級聯(lián)反應，誘導IL-1、IL-6、IL-8 等生成，從而導致炎癥反應失控[16]。研究表明，IL-6和IL-1是膿毒癥發(fā)生發(fā)展和轉歸中起關鍵作用的介質之一，其炎癥作用可被IL-1Rα所阻止，它們合成及釋放間的平衡在炎性疾病中起作重要作用[17-18]。

本觀察表明，通腑瀉熱活血方可以抑制膿毒癥早期促炎因子的釋放，減輕炎癥反應，療效和癥狀較快改善可能與抑制促炎因子釋放有關。但膿毒癥時炎性因子的釋放非常復雜，炎性因子之間相互影響，本研究只是觀察其中很小一部分，結論可能存在偏頗，具體機制仍有待進一步研究。

[1]Levy MM，F(xiàn)ink M P，Marshall JC，etal.2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS InternationalSepsisDefinitionsConference[J].Intensive CareMed，2003，29 （4）： 530-538.

[2]Hotchkiss R S，Karl IE.The Pathophysiology and treatment sepsis[J].NEngl JMed，2003，348 （2）： 138-150.

[3]國家中醫(yī)藥管理局.中醫(yī)病證診斷療效標準[M].南京：南京大學出版社，1994：2.

[4]朱文鋒.中醫(yī)診斷學[M].北京：中國中醫(yī)藥出版社，2002：15.

[5]中華人民共和國衛(wèi)生部.中藥新藥臨床研究指導原則[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，1993：11-15.

[6]田智勇，于培明，許啟泰.中藥梔子的研究進展[J].時珍國醫(yī)國藥，2004，15（11）： 782-784.

[7]國家藥典委員會.中國藥典（一部）[M].北京：化學工業(yè)出版社，2005：76.

[8]呂少敏，明自強，俞林明，等.大黃對膿毒癥患者降鈣素原、C 反應蛋白和白細胞的影響[J].中國中醫(yī)急癥，2006，5（10）：1086-1087.

[9]HaichaoWang，Wei Li，Jianhua Li，etal.The Aqueous Extract of a Popular Herbal Nutrient Supplement，Angelica sinensis，Protects Mice against Lethal Endotoxemia and Sepsis[J].J Nutr，2006，136（11）：360-365.

[10]魏利召，鄭江，蔣棟能.赤芍拮抗內(nèi)毒素活性的實驗研究[J].中國臨床藥理學與治療學，2005，10（3）：326-328.

[11] 曾華武，李醫(yī)明，賀祥，等.玄參提取物的抗炎和抗氧活性[J].第二軍醫(yī)大學學報，1999，20（9）：614-616.

[12] Ikei S M1 Ogawa Y.Yamaguchi1 Blood concentrations of polymorphonuclear leucocyte elastase and interleukin-6 are indicators for the occurrence ofmultiple organ failures at the early stage of acute pancreatitis [J].Gastroenterol Hepatol，1998，13（6）： 1274-1283.

[13] MoraesTJ，ChowCW，DowneyGP.Proteasesand lunginjury[J].CritCareMed，2003，31（4）：189-194.

[14]李俊，黃宏強，周志民，等.清熱通腑法對膿毒癥患者血清降鈣素原和C反應蛋白水平的影響[J].遼寧中醫(yī)雜志，2009，36（5）：692-693.

[15] Rey C，LosArcosM，Concha A，etal.Procalcitonin and C-reactive protein asmarkersof systemic inflammatory response syndrome severity in critically ill children [J].Intensive Care Med，2007，33（3）：477-484.

[16] Murphy K，Haudek SB，Thompson M，et al.Molecular biology ofseptic shock[J].New Horisons，1998，6（2）：181-192.

[17] De Bont ES，De Leij LH，Okken A，et al.Increased plasma concentrationsof interleukin-1 receptorantagonist in neonatal sepsis[J].PediatrRes，1995，37（12）：626.