腎移植術(shù)后純紅細(xì)胞再生障礙性貧血3例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

曹彥明,傅耀文,高寶山,王遠(yuǎn)濤,周洪瀾,王偉剛,王 鋼

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院·泌尿系統(tǒng)疾病診治中心,吉林長(zhǎng)春130021)

純紅細(xì)胞再生障礙性貧血(pure red cell aplasia,PRCA)是以骨髓單純紅系造血障礙,外周血網(wǎng)織紅細(xì)胞和成熟紅細(xì)胞減少,而粒系、巨核系正常為特征的一類(lèi)貧血性疾病[1]。腎移植術(shù)后出現(xiàn)的純紅再障因其病情進(jìn)展快,是影響移植腎及患者存活的重要因素,故逐漸受到關(guān)注。本文回顧性分析我中心3例腎移植術(shù)后純紅再障患者病例,總結(jié)腎移植術(shù)后純紅再障的診斷和治療經(jīng)驗(yàn),報(bào)告如下:

1 病例資料

1.1男患,44歲,血型O型,原發(fā)病為高血壓腎病終末期,行同種異體腎移植,術(shù)后第5日移植腎功能正常,免疫抑制方案為:他克莫司、酶酚酸酯及醋酸潑尼松三聯(lián)免疫抑制劑。術(shù)后血紅蛋白110 g/L,術(shù)后1個(gè)半月漸出現(xiàn)頭暈及乏力,無(wú)發(fā)熱及出血;查體貧血貌、無(wú)肝脾腫大;化驗(yàn)血紅蛋白進(jìn)行性下降,HBV-pp65病毒抗原、抗體均為陰性;給予促紅細(xì)胞生成素、鐵劑、葉酸及維生素B12糾正貧血治療,血紅蛋白無(wú)明顯改善,移植術(shù)后2個(gè)月時(shí)血紅蛋白下降至57 g/L;網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值為0.001 4。

1.2男患34歲,血型O型,原發(fā)病為高血壓腎病終末期,行同種異體腎移植術(shù),術(shù)后第8日移植腎功能正常,免疫抑制方案為:他克莫司、酶酚酸酯及醋酸潑尼松三聯(lián)免疫抑制劑。術(shù)后血紅蛋白120 g/L,術(shù)后1個(gè)月漸出現(xiàn)乏力,無(wú)發(fā)熱及出血;查體貧血貌、無(wú)肝脾腫大;化驗(yàn)血紅蛋白進(jìn)行性下降,HBV-pp65病毒抗原、抗體均為陰性;給予促紅細(xì)胞生成素、鐵劑、葉酸及維生素B12糾正貧血治療,血紅蛋白無(wú)明顯改善,移植術(shù)后2個(gè)月血紅蛋白下降至44 g/L;網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值為0.002。

1.3男患,40歲,血型B型,原發(fā)病為高血壓腎病終末期,行同種異體腎移植術(shù),術(shù)后移植腎功能處于氮質(zhì)血癥期,免疫抑制方案為:他克莫司、酶酚酸酯及醋酸潑尼松三聯(lián)免疫抑制劑。術(shù)后血紅蛋白90 g/L,術(shù)后2個(gè)月出現(xiàn)頭暈及乏力,無(wú)發(fā)熱及出血;查體貧血貌、無(wú)肝脾腫大;化驗(yàn)血紅蛋白進(jìn)行性下降,HBV-pp65病毒抗原、抗體均為陰性;給予促紅細(xì)胞生成素、鐵劑、葉酸及維生素B12糾正貧血治療,血紅蛋白無(wú)明顯改善,移植術(shù)后2個(gè)月血紅蛋白下降至45 g/L;網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值為0.001 7。

2 診斷、治療及隨訪

3例患者均行動(dòng)態(tài)血常規(guī)、網(wǎng)織紅細(xì)胞監(jiān)測(cè),并行骨髓穿刺活檢。檢查提示血紅蛋白及網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值均明顯降低。骨髓穿刺活檢提示:紅細(xì)胞系增生減低,占0-4%,有核紅細(xì)胞明顯減少,偶見(jiàn)原紅胞體巨大形態(tài),成熟紅細(xì)胞無(wú)明顯異常;粒細(xì)胞系增生活躍,占86%-90%,各階段早粒以下明顯增多,部分細(xì)胞巨幼變,顆粒減少;淋巴細(xì)胞比例、形態(tài)正常;全片找到巨核細(xì)胞78-100個(gè),血小板成堆易見(jiàn);檢驗(yàn)診斷:有核細(xì)胞增生旺盛,紅系增生減少,純紅再障(見(jiàn)圖1)。

免疫抑制方案中均停用他克莫司及酶酚酸酯,轉(zhuǎn)換為以環(huán)孢素(Cyclosporine A)為基礎(chǔ)免疫抑制劑的免疫抑制方案,起始劑量6-7 mg/kg·d,此后根據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量,并將血藥濃度穩(wěn)定于200-250 ng/ml之間,聯(lián)合應(yīng)用醋酸潑尼松片20 mg/d;同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用人血清免疫球蛋白蛋白300-400 mg/kg·d,連續(xù)應(yīng)用5天;并應(yīng)用促紅細(xì)胞生成素、鐵劑、葉酸及維生素B12糾正貧血治療。

經(jīng)上述治療后,3例腎移植術(shù)后純紅再障患者均臨床治愈,治療后1-2個(gè)月人均血紅蛋白124 g/L,人均網(wǎng)織紅細(xì)胞0.100。治療后2個(gè)月及4個(gè)月分別行骨髓穿刺及活檢:骨髓增生活躍;幼紅細(xì)胞總百分率約占有核細(xì)胞的20%左右,其中原紅細(xì)胞＜1%,早幼紅細(xì)胞＜5%,中、晚助紅細(xì)胞約各占10%,細(xì)胞形態(tài)、染色基本正常;成熟紅細(xì)胞大小、形態(tài)、染色正常。(見(jiàn)圖2)。

以上病例隨訪1年6個(gè)月至2年9個(gè)月,移植腎功能良好,血紅蛋白正常,3例患者均未需繼續(xù)糾正貧血治療。

圖1 腎移植術(shù)后PRCA患者治療前骨髓象

圖2 腎移植術(shù)后PRCA患者治療后2個(gè)月骨髓象

3 討論

3.1 病因及發(fā)病機(jī)制

純紅細(xì)胞再生障礙性貧血較少見(jiàn),約占再生障礙性貧血總數(shù)的3%,純紅再障的發(fā)病機(jī)制尚不十分明確,近年來(lái)相關(guān)報(bào)道其發(fā)病機(jī)制與自身免疫作用關(guān)系密切,個(gè)別文獻(xiàn)報(bào)道其發(fā)病與炎癥及腫瘤等疾病有一定關(guān)系[2],多數(shù)學(xué)者通過(guò)研究證明T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫是純紅再障的主要發(fā)病機(jī)制之一[3]。

純紅再障可分為先天性和獲得性,后者包括原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類(lèi)。腎移植術(shù)后純紅再障屬繼發(fā)性純紅再障,它的主要病因?yàn)槊庖咭种苿┑母弊饔谩Ｆ鞴僖浦残g(shù)后導(dǎo)致純紅再障的主要免疫抑制劑為他克莫司(FK506)及酶酚酸酯(MMF),有相關(guān)報(bào)道將免疫抑制劑減量或更換為環(huán)孢素A后可治愈[4,5]。近年有相關(guān)報(bào)道稱微小病毒B19(parvovirus B19,PVB19)感染是腎移植術(shù)后純紅再障的主要原因[6,7]。PVB19主要感染骨髓紅系祖細(xì)胞和后期幼稚紅細(xì)胞,病毒于細(xì)胞核內(nèi)復(fù)制,導(dǎo)致細(xì)胞溶解,從而影響紅細(xì)胞生成及縮短紅細(xì)胞壽命,持續(xù)的病毒感染最終導(dǎo)致骨髓紅系增生受到抑制,引起純紅再障的發(fā)生。

3.2 診斷

腎移植術(shù)后純紅再障的診斷依據(jù)為動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血常規(guī)、網(wǎng)織紅細(xì)胞,而對(duì)于診斷最為重要的依據(jù)為骨髓細(xì)胞學(xué)檢查和病毒學(xué)檢測(cè)。因此當(dāng)腎移植術(shù)后患者血紅蛋白進(jìn)行性下降、網(wǎng)織紅細(xì)胞明顯降低,且常規(guī)糾正貧血的治療療效不佳時(shí),應(yīng)考慮純紅再障的可能,此時(shí)應(yīng)及時(shí)行骨髓細(xì)胞學(xué)檢查和病毒學(xué)檢測(cè)。純紅再障的骨髓檢查特異性改變?yōu)?紅系受到抑制,增生明顯減低,可見(jiàn)巨大原紅細(xì)胞,成熟紅細(xì)胞無(wú)明顯異常;粒系及巨核系正常;有時(shí)可見(jiàn)病毒包涵體。病毒學(xué)檢測(cè)主要是血清抗體檢測(cè)和病毒檢測(cè)。病毒DNA定量檢測(cè)敏感性及特異性均較高,可作為臨床診斷病毒感染的主要標(biāo)準(zhǔn),同時(shí)PVB19DNA定量PCR可作為評(píng)價(jià)療效的有效指標(biāo)[8]。美國(guó)食品藥品管理局(FDA)建議血制品中PVB19-DNA＜104拷貝/毫升是安全的。

3.3 治療

3.3.1環(huán)孢霉素A(CsA)因PRCA與細(xì)胞免疫有關(guān)(對(duì)紅細(xì)胞免疫排斥),而CsA是一種免疫抑制劑,并具有明顯的免疫抑制作用,它可逆性地抑制T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的同種和自身免疫反應(yīng),主要抑制TH細(xì)胞的生成,從而抑制了參與細(xì)胞免疫的淋巴因子(IL-2)和r-干擾素的產(chǎn)生。CsA還可使血清中的IgG型紅系抑制物減少,并且與細(xì)胞抑制劑不同,CsA不抑制造血干細(xì)胞,近年來(lái)逐漸成為治療PRCA的首選用藥。有學(xué)者報(bào)道單用CsA治療純紅再障的有效率為(65%-82%),對(duì)皮質(zhì)激素治療無(wú)效的病例亦有效,且作用時(shí)間持久,但起效時(shí)間較慢[9]。本文所報(bào)道的3例腎移植術(shù)后PRCA病例,治療上首先調(diào)整為以CsA為基礎(chǔ)免疫抑制劑的方案,與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道一致,取得了良好療效。

3.3.2免疫球蛋白 目前臨床上常應(yīng)用大劑量靜脈免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin,IVIG)治療PRCA,取得了良好的療效。IVIG的作用機(jī)制尚不完全清楚,目前認(rèn)為與IVIG中含有特異性抗PVB19-IgG有關(guān)[10]。IVIG療法尚無(wú)統(tǒng)一的劑量及療程標(biāo)準(zhǔn),一般推薦劑量為400mg·kg-1·d-1,療程為5-10天,視治療效果而定[11]。本文所報(bào)道的3例腎移植術(shù)后PRCA患者,均聯(lián)合應(yīng)用大劑量IVIG,治療劑量為300-400 mg/kg·d,2例應(yīng)用5天,1例應(yīng)用10天,均取得可較好的臨床療效,3例于治療期間均未發(fā)生移植腎排異反應(yīng)。

腎移植術(shù)后純紅再障病情進(jìn)展快,是影響移植腎及患者存活的重要因素,通過(guò)骨髓穿刺及病毒學(xué)檢查可確診,治療上可采取環(huán)孢素A聯(lián)合大劑量免疫球蛋白,一般預(yù)后較好。

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