依達(dá)拉奉聯(lián)合奧扎格雷鈉治療進(jìn)展性腦梗死臨床觀察

劉麗艷 季曉宇

江蘇連云港市第一人民醫(yī)院東方醫(yī)院 連云港 222042

進(jìn)展性腦梗死是指發(fā)病1周內(nèi)神經(jīng)功能缺損癥狀逐漸進(jìn)展或呈現(xiàn)出階梯式加重，特別是發(fā)病后72h內(nèi)的早期進(jìn)展，其致死率和致殘率均高。依達(dá)拉奉是一種新型羥自由基清除劑，可延長缺血神經(jīng)細(xì)胞的生存能力［1］，為綜合治療爭取時(shí)間。奧扎格雷鈉是一種強(qiáng)有效的血栓素合成酶（TAX2）抑制劑，從而有效地抑制凝血過程，達(dá)到改善腦組織微循環(huán)的作用［2］。我院近年來聯(lián)合自由基清除劑依達(dá)拉奉與血栓素合成酶抑制劑奧扎格雷鈉治療進(jìn)展性腦梗死，取得較好療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 病例選擇 入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合1995年全國第4次腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議修定的腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)CT或MRI檢查確診；（2）首次發(fā)病或既往發(fā)病未留下神經(jīng)功能缺損；（3）有明顯的神經(jīng)系統(tǒng)定位體征，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（national institutes of health stroke scale，NIHSS）評(píng)分＞10分；（4）發(fā)病時(shí)間在6～72h，神經(jīng)功能缺損癥狀進(jìn)行性加重；（5）入組前未行溶栓治療；（6）無嚴(yán)重心肝腎疾病、近期感染性疾病、免疫系統(tǒng)疾病、腫瘤、血液病及過敏體質(zhì)；（7）無精神及智能障礙，意識(shí)清楚，能配合治療和檢測(cè)，接受隨訪并簽知情同意書。2010－01～2011－04選擇符合入選標(biāo)準(zhǔn)的進(jìn)展性腦梗死患者82例，隨機(jī)分為觀察組42例，男25例，女17例；年齡53～83歲，平均（63.3±7.1）歲；體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）（25.3±6.2）kg／m2；治療起始距發(fā)病時(shí)間（20.7±6.8）h；單灶性腦梗死26例，多灶性腦梗死16例；并發(fā)高血壓17例，冠心病13例，糖尿病8例。對(duì)照組40例，男24例，女16例；年齡52～81歲，平均（62.5±6.4）歲；BMI（24.8±6.5）kg／m2；治療起始距發(fā)病時(shí)間（21.2±7.2）h；單灶性腦梗死26例，多灶性腦梗死14例；并發(fā)高血壓病16例，冠心病11例，糖尿病7例。2組患者的性別、年齡、BMI、治療起始距發(fā)病時(shí)間、病灶情況及伴發(fā)疾病等構(gòu)成經(jīng)檢驗(yàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 對(duì)照組患者在脫水降顱壓（甘露醇）、抗凝（低分子肝素鈣＋阿司匹林＋氯吡格雷）、調(diào)脂（阿托伐他汀）、護(hù)腦（胞二磷膽堿）、預(yù)防并發(fā)癥等基礎(chǔ)上應(yīng)用奧扎格雷鈉注射液（山東華魯制藥廠，國藥準(zhǔn)H20052059）80mg／100mL靜滴，2次／d；觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用依達(dá)拉奉注射液（必存，南京先聲東元制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20050280）30mg＋生理鹽水100mL靜滴，30min滴完，2次／d。對(duì)于2組患者合并高血壓、糖尿病患者均給予降壓、降糖治療。2組療程均為14d。

1.3 療效評(píng)定 分別于治療前、治療21d后評(píng)定療效。（1）采用國際公認(rèn)的NIHSS神經(jīng)功能缺損評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)分，治療后按缺損分值的減少判斷療效。評(píng)分減少91%～100%為痊愈；評(píng)分減少46%～90%為顯著進(jìn)步；評(píng)分減少18%～45%為進(jìn)步；評(píng)分減少0～17%為無效；評(píng)分增加為惡化?；救@著進(jìn)步＋進(jìn)步／總例數(shù)＝總有效率。（2）采用Barthel指數(shù)量表（modified Barthel index，MBI）評(píng)定治療前后日常生活能力（activities of daily living，ADL）。所有患者均在治療前及治療后21d各查血便常規(guī)、肝功能、腎功能、凝血功能、心電圖1次，并觀察依達(dá)拉奉的不良反應(yīng)。

1.4 監(jiān)測(cè)指標(biāo)及方法 分別在入院后次日、治療后21d清晨抽取空腹肘靜脈血分別進(jìn)行：（1）超敏C反應(yīng)蛋白（highsensitivity C－reactive protein，hs－CRP）：將靜脈血注入 EDTA抗凝管中，室溫下靜置0.5～1h后分離血清，－20℃冰箱保存，定期分批檢測(cè)hs－CRP，采用酶聯(lián)免疫法，試劑盒由加拿大BioCheck公司提供；（2）D－二聚體：將靜脈血置于枸櫞酸鈉抗凝的試管中，嚴(yán)格控制抗凝劑與血液的比例為1∶9，及時(shí)離心（3000r／min，10min）分離血漿，在2h之內(nèi)測(cè)定完畢。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）雙抗體夾心法，試劑為上海捷門生物技術(shù)公司提供的原裝試劑，按試劑盒說明書嚴(yán)格操作。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 11.5統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以（）表示，組內(nèi)、組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組痊愈率和總有效率均顯著高于對(duì)照組（χ2＝4.0397、4.8308，P 均＜0.05）。見表1。

表1 2組治療后臨床療效比較 ［例（%）］

2.2 臨床指標(biāo) 在hs－CRP、D－二聚體、NIHSS評(píng)分、ADL評(píng)分四個(gè)指標(biāo)方面，治療前2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝0.7229，1.7467，1.0616，0.8629，P 均＞0.05），具有可比性；治療后觀察組的四項(xiàng)指標(biāo)均顯著優(yōu)于對(duì)照組（t＝2.4486，2.5964，2.1936，7.0401，P＜0.05）。見表2。

表2 2組治療前后各項(xiàng)指標(biāo)比較 （）

表2 2組治療前后各項(xiàng)指標(biāo)比較 （）

注：與治療前比較，aP＜0.05，b P＜0.01；與對(duì)照組比較，c P＜0.05，d P＜0.01

2.3 不良反應(yīng) 觀察組4例患者ALT輕微升高，對(duì)照組1例，2組給予相應(yīng)治療后5～7d均降至正常，均未影響治療用藥，2組不良反應(yīng)率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0.7516，P＞0.05）。2組治療中及治療后均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，治療前后血、尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖檢查均無明顯異常。

3 討論

進(jìn)展性腦梗死發(fā)病初閉塞不完全，只表現(xiàn)部分癥狀，隨著閉塞進(jìn)一步發(fā)展，破壞了缺血半暗帶的側(cè)支循環(huán)，使閉塞腦動(dòng)脈范圍擴(kuò)大，存活于半暗帶內(nèi)的神經(jīng)元壞死，則癥狀即呈階梯式加重。有多種腦損傷機(jī)制參與其病理發(fā)展的過程，主要是再灌注損傷、自由基過度形成、自由基“瀑布式”連鎖反應(yīng)、神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鈣超載、興奮性氨基酸細(xì)胞毒性作用及等一系列變化導(dǎo)致神經(jīng)損傷。因此，清除自由基、搶救缺血半暗帶和減輕再灌注損傷是目前治療進(jìn)展性腦梗死的關(guān)鍵。依達(dá)拉奉是一種新型強(qiáng)效的羥自由基清除劑和抗氧化劑，分子量小，親脂性強(qiáng)，血腦屏障的通透率高達(dá)60%，靜脈給藥后可在腦內(nèi)達(dá)到有效治療濃度［3］，有效清除大腦內(nèi)高度毒性的羥自由基，抑制脂質(zhì)過氧反應(yīng)，抑制腦神經(jīng)細(xì)胞的過氧化作用，減少炎癥介質(zhì)白三稀的生成，抑制遲發(fā)性神經(jīng)元的死亡［4］，減輕腦內(nèi)花生四烯酸引起的腦水腫［5］，減少缺血半暗帶的面積［6］，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，改善急性腦梗死所致的神經(jīng)功能障礙及日常生活能力［7］。此外，依達(dá)拉奉并不影響血液凝固、血小板聚集、凝血功能、出血時(shí)間及肝腎功能。所以不會(huì)增加出血的風(fēng)險(xiǎn)和加重肝腎功能的損害，臨床應(yīng)用安全［8］。

進(jìn)展性腦梗死的始動(dòng)因素為各種原因?qū)е碌难“寰奂栽龈?，釋放血栓素合成酶（TAX2），TAX2具有促進(jìn)血小板聚集和血管收縮的作用，導(dǎo)致血栓形成。奧扎格雷鈉是強(qiáng)有力的血栓素合成酶特異性抑制劑，不僅可減少血栓素TXA2的產(chǎn)生，促進(jìn)前列環(huán)素PGI2的生成，使血栓形成過程受到有效抑制，而且具有抗血小板聚集作用，同時(shí)它還通過減少血栓素的生成選擇性擴(kuò)張病變血管，增加缺血區(qū)的血流量，改善半暗帶區(qū)的血液循環(huán)，促使凋亡的腦細(xì)胞功能恢復(fù)［9-10］，降低致殘率。因其對(duì)病變周圍血管的擴(kuò)張作用較弱，從而無明顯顱內(nèi)盜血現(xiàn)象。

急性腦梗死時(shí)往往出現(xiàn)時(shí)相性急性炎癥反應(yīng)，炎癥在急性腦梗死的病因、發(fā)生、發(fā)展中起重要的作用。在炎癥反應(yīng)和組織細(xì)胞破壞時(shí)血hs－CRP濃度迅速上升，其水平能反映腦梗死病情的嚴(yán)重程度，并與腦梗死的面積大小有關(guān)，可能是獨(dú)立于TG和L－DLC，H－DLC以外的腦梗死相關(guān)危險(xiǎn)因素［11］。D－二聚體是交聯(lián)纖維蛋經(jīng)纖溶酶水解后的一種特異性降解產(chǎn)物，反映了機(jī)體凝血及纖溶狀態(tài)，是交聯(lián)纖維蛋白降解的最小肽段，在血漿中的穩(wěn)定性好，敏感性高，特異性強(qiáng)，已被公認(rèn)為是血栓形成或溶解的標(biāo)志，可作為判斷腦損害病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的敏感而可靠指標(biāo)［12］。本研究顯示，治療21d后，觀察組痊愈率和總有效率均顯著高于對(duì)照組，在hs－CRP、D－二聚體、NIHSS評(píng)分、ADL評(píng)分四項(xiàng)指標(biāo)方面，治療后觀察組的四個(gè)指標(biāo)均顯著優(yōu)于對(duì)照組。提示兩種藥物在治療急性進(jìn)展性腦梗死具有協(xié)同作用，優(yōu)于單用奧扎格雷鈉：（1）能降低hs－CRP，有效抑制進(jìn)展性腦梗死的炎癥反應(yīng)；（2）能降低D－二聚體水平，更好地控制腦梗死的進(jìn)展；（3）改善神經(jīng)功能缺失和日常生活能力；（4）安全性好。兩種藥物不同的作用機(jī)制可作用于不同環(huán)節(jié)，既提高療效又不增加危險(xiǎn)性，適用急性腦梗塞以及病情呈進(jìn)展性加重的病例。

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