神經(jīng)電刺激在改善膀胱功能障礙上的應(yīng)用

趙雪燕 石 萍* 郭智霖 王金武 藍(lán) 寧

1(上海交通大學(xué)Med-X研究院，上海 200030)

2(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院，上海 200011)

引言

我國脊髓損傷(spinal cord injury，SCI)患者人數(shù)已過百萬，并以每年6萬的速度劇增［1］。調(diào)查顯示，在2006年北京脊髓損傷患者中，頸、胸椎損傷占53.2%，其中不完全性損傷占46.9%［2］。骶髓上損傷患者會出現(xiàn)神經(jīng)源性的膀胱貯尿和排尿的雙重功能障礙［3］。持續(xù)的膀胱痙攣引起膀胱內(nèi)壓升高，尿液沿輸尿管逆流造成腎功能衰竭，這是導(dǎo)致 SCI患者后期(指SCI發(fā)生1年以后)死亡的第一位原因［4］。一些其他中樞神經(jīng)和外周神經(jīng)受損疾病，如腦卒中、帕金森癥、糖尿病、多發(fā)性硬化癥、脊柱裂等，或者抑制性沖動和興奮性沖動失調(diào)等非神經(jīng)源性疾病，也會引起患者下尿路功能障礙，如尿潴留、膀胱過度活動癥(尿急尿頻、尿失禁)等［5］。美國約有10%～17%的成年人患有膀胱過度活動癥，并存在性別差異［6］。下尿路功能障礙嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和社交關(guān)系，對個人和社會造成很大的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)?；謴?fù)與重建患者的膀胱功能，對于提高這些人的生活質(zhì)量、降低死亡率具有重要意義。傳統(tǒng)處理方式(留置導(dǎo)尿管、間隙性清潔導(dǎo)尿、外接尿袋等)以及保守治療(行為治療、物理治療、藥物治療等)，并不能完全治愈大部分神經(jīng)源性下尿路功能障礙患者［7］。對于經(jīng)保守治療失敗(無效或不能耐受)的膀胱功能障礙患者，可以使用植入式刺激器對骶神經(jīng)根進行電刺激，以達(dá)到改善膀胱功能的目的，此方法一般在改變下尿路解剖結(jié)構(gòu)的不可逆手術(shù)治療之前考慮采用［8］。

1 電刺激療法的神經(jīng)生理學(xué)基礎(chǔ)

圖1 下尿路的中樞神經(jīng)控制通路Fig.1 Central nervous pathways controlling the lower urinary tract

下尿路的主要功能是貯尿和周期性排尿，是通過膀胱和尿道來協(xié)同完成。下尿路同時受到交感神經(jīng)(T10-L2)、軀體神經(jīng)(S2-S4)、副 交感神經(jīng)(S2-S4)、腦橋排尿中樞(pontine micturition center，PMC)和大腦皮層的協(xié)調(diào)控制(見圖1)，此外膀胱還受到由大部分的有髓鞘Aδ神經(jīng)纖維和小部分的無髓鞘C神經(jīng)纖維所組成的盆底傳入神經(jīng)的控制［9］。交感神經(jīng)主要支配膀胱頂、膀胱頸和尿道，軀體神經(jīng)主要傳導(dǎo)膀胱感覺和壓力信息，交感神經(jīng)和軀體神經(jīng)協(xié)調(diào)控制膀胱放松和括約肌收縮，以達(dá)到貯尿的目的。副交感神經(jīng)主要支配膀胱逼尿肌和尿道括約肌，其興奮可促進膀胱收縮排尿。S3神經(jīng)根支配膀胱逼尿肌和大部分的尿道外括約肌以及會陰部肌肉，因此骶神經(jīng)根電刺激在治療盆底功能障礙時通常都是刺激S3神經(jīng)根。性功能主要受S2神經(jīng)根支配，刺激S2神經(jīng)根可使男性患者陰莖勃起或恢復(fù)女性陰道濕潤功能。大腦皮層將貯尿或排尿控制信息傳遞給腦橋排尿中樞，腦橋排尿中樞控制逼尿肌和尿道括約肌的協(xié)同作用。排尿通路中的神經(jīng)可放大微小的膀胱壓力信號，以檢測膀胱內(nèi)壓不斷增大至足以排尿，還要協(xié)調(diào)膀胱和尿道，使排尿時膀胱收縮、尿道打開，而貯尿時膀胱放松、尿道關(guān)閉。正常成年人開始排尿時的膀胱內(nèi)壓有較寬的變化范圍，并能自主控制排尿時間。當(dāng)神經(jīng)控制出現(xiàn)紊亂時，就會導(dǎo)致神經(jīng)源性下尿路功能障礙。下運動神經(jīng)元損傷(如骶髓或盆底神經(jīng)損傷)時，會引起膀胱反射消失。上運動神經(jīng)元損傷(如骶髓以上SCI或腦橋上大腦皮層損傷)時，會引起膀胱過度活動(痙攣性膀胱或反射性膀胱)、逼尿肌-尿道外括約肌協(xié)同失調(diào)或膀胱松弛［5］。然而，非神經(jīng)源性下尿路功能障礙的產(chǎn)生原因還不是很清楚，其癥狀多為尿失禁、疼痛等。

2 對骶神經(jīng)根的電刺激方式

經(jīng)保守治療失敗的骶髓上中樞神經(jīng)損傷患者，其膀胱功能障礙可采用電刺激的方法治療，其中電刺激骶神經(jīng)根是目前使用最廣泛的一種電刺激方式。目前，骶神經(jīng)根電刺激方法有兩種(見圖2):一種是骶神經(jīng)前根電刺激(sacralanteriorroot stimulation，SARS)，結(jié)合完全性骶神經(jīng)后根切除術(shù)(complete sacral posterior rhizotomy，CSPR;又稱骶神經(jīng)去傳入，sacral deafferentation，SDAF);另一種是骶神經(jīng)電調(diào)節(jié)(sacral neuromodulation，SNM)，也稱骶神經(jīng)電刺激(sacral nerve stimulation，SNS)。SARS是利用電脈沖直接刺激骶神經(jīng)前根(傳出神經(jīng))引起神經(jīng)和肌肉的即時反應(yīng)，同時配合完全性骶神經(jīng)后根切除術(shù)，以阻斷膀胱和直腸的感覺信號的傳遞。SNM是用電脈沖刺激骶神經(jīng)根調(diào)節(jié)大腦和骶神經(jīng)間的傳導(dǎo)紊亂，重建神經(jīng)抑制和興奮膀胱間的平衡，以達(dá)到恢復(fù)膀胱功能的目的。

3 骶神經(jīng)前根電刺激和骶神經(jīng)電調(diào)節(jié)的機制

3.1 骶神經(jīng)前根電刺激

圖2 骶神經(jīng)電刺激(a)和骶神經(jīng)電調(diào)節(jié)(b)比較示意圖Fig.2 Comparison between SARS(a)and SNM(b)

硬膜內(nèi)電刺激骶神經(jīng)S2-S4前根以促進膀胱排尿的方法由 Brindley首先提出［10］，稱為 Brindley技術(shù)。1982年，英國的 Finetech公司(現(xiàn)為 Finetech醫(yī)療公司)生產(chǎn)出第一個商用的基于SARS原理的Finetch-Brindley膀胱刺激器。中國同濟大學(xué)和長征醫(yī)院合作研發(fā)了基于相同原理的PDC-1型膀胱功能電刺激器，經(jīng)犬動物試驗顯示效果良好［11］。通過電流刺激骶神經(jīng)，使副交感傳出神經(jīng)興奮，引起逼尿肌和尿道括約肌的收縮。尿道括約肌和逼尿肌的電刺激閾值分別為0.5 V和2.5～3 V，尿道括約肌(橫紋肌)的收縮速度和收縮強度遠(yuǎn)大于逼尿肌(平滑肌)，且在刺激間期逼尿肌仍收縮，而括約肌松弛。SARS技術(shù)正是利用尿道括約肌和逼尿肌的收縮特性不同，使膀胱在相鄰兩次刺激之間有效排尿，這種間斷的排尿方式稱為刺激后排尿(poststimulus voiding)。為了減少反射性尿失禁的發(fā)生，SARS需同時配合完全性骶神經(jīng)后根切除術(shù)使用，即在硬膜內(nèi)或硬膜外將S2-S4后根切斷，若存在S5和尾神經(jīng)根則也切斷［12，14］。完全性骶神經(jīng)后根切除術(shù)有如下好處:一是解除由膀胱傳入神經(jīng)引起的神經(jīng)源性逼尿肌過度活動、逼尿肌-尿道外括約肌協(xié)同失調(diào)和自主神經(jīng)反射失調(diào);二是提高膀胱的順應(yīng)性和貯尿能力，防止尿液從膀胱輸尿管反流到腎臟，保護上尿道(腎臟);三是降低或根除由膀胱或腸道的神經(jīng)反射所引起的血壓升高的危險。不完全性骶神經(jīng)后根切除(也稱選擇性骶神經(jīng)后根切除)［15］是僅切除支配尿道括約肌的神經(jīng)纖維，同時采用硬膜外電極，但通過手術(shù)分開支配逼尿肌和尿道括約肌的神經(jīng)纖維很難。

目前，有硬膜內(nèi)(三極)和硬膜外(兩極)兩種電極，可分別通過硬膜內(nèi)、硬膜外和骶髓處手術(shù)植入。硬膜內(nèi)電極較常用，可用于2～4刺激通道的電刺激器，通道數(shù)取決于椎管大小和患者是否殘留盆底疼痛感覺。在硬膜內(nèi)植入電極時，先切開L3-S4椎板暴露出硬脊膜，在蛛網(wǎng)膜連接處剝離神經(jīng)根，根據(jù)其大小、位置和對電刺激的運動反應(yīng)一一識別，切斷神經(jīng)后根，將電極放到S2和S3-S4神經(jīng)根上，縫合硬脊膜［16］。硬膜外電極主要用于不穩(wěn)定腰椎損傷、蛛網(wǎng)膜炎和使用油性脊髓造影劑造影等不易分離骶神經(jīng)根的患者。硬膜外電極植入時直接放置在骶管內(nèi)硬膜外的 S2-S4神經(jīng)旁［17］，它保留了硬膜內(nèi)神經(jīng)根的完整性，一旦手術(shù)失敗可允許用其他方法進一步治療。此后，Robert等提出骶髓處手術(shù)方法［8］，植入電極時只需要將單個骶神經(jīng)椎板切開，手術(shù)時間縮短，同時降低了手術(shù)過程中損傷骶神經(jīng)根的風(fēng)險。電極導(dǎo)線位于胸腔皮下，導(dǎo)線另一頭連接接收器，接收器一般安放在患者有感覺的左上側(cè)腹部皮下。手術(shù)一定要確保安全，防止深度靜脈血栓和壓瘡的形成。體內(nèi)設(shè)備無電源，由體外設(shè)備供電。體外刺激器由患者自行操作，將能量和控制信號以無線方式發(fā)送給皮下接收器，皮下接收器和體外發(fā)射器的位置須對應(yīng)，能量和控制信號通過接收器轉(zhuǎn)換為電脈沖信號并傳導(dǎo)至電極，以刺激骶神經(jīng)前根。體外控制器可調(diào)節(jié)刺激參數(shù)，以幫助不同患者有效排尿。

目前，SARS配合完全性骶神經(jīng)后根切除術(shù)被認(rèn)為是治療完全性SCI患者膀胱功能障礙的理想方法。然而，完全性骶神經(jīng)后根切除，會使患者失去原有的骶部感覺功能、反射性排便、男性患者的反射性勃起和射精，降低盆骨肌的肌力，手術(shù)操作不慎會引起短暫的神經(jīng)受損(很少出現(xiàn)長期的神經(jīng)受損)［18］。此外，配合完全性骶神經(jīng)后根切除術(shù)的SARS有如下缺點［19］:一是開始排尿時的膀胱內(nèi)壓已經(jīng)超過正常壓力峰值，植入了Finetch-Brindley膀胱刺激器的患者平均膀胱壓力峰值要比正常人高很多;二是硬膜內(nèi)電極植入時進行的椎板切除術(shù)創(chuàng)傷很大，手術(shù)中患者感染和腦脊液漏出的風(fēng)險增大;三是電極導(dǎo)線在皮下經(jīng)背部到腹部，容易損壞;四是刺激骶神經(jīng)使膀胱排尿時所需要的能量比較高，不完全性SCI患者就會感到疼痛;五是刺激的同時引起下肢運動。

3.2 骶神經(jīng)電調(diào)節(jié)

由于完全性骶神經(jīng)后根切除會引起其他原有功能喪失，于是Kirkham就嘗試不切除骶神經(jīng)后根而是利用電調(diào)節(jié)來抑制逼尿肌的過度活動，這種方法稱為骶神經(jīng)前后根刺激(sacral posterior and anterior root stimulator，SPARS)技術(shù)，但存在膀胱逼尿肌-尿道外括約肌協(xié)同失調(diào)影響排空尿液的問題［20］。相對于配合骶神經(jīng)后根切除術(shù)的 SARS方法，患者更傾向于選擇這種無損傷的電刺激方法［21］。

骶神經(jīng)電調(diào)節(jié)的概念源于1981年美國加州大學(xué)Tanagho和Schmidt的實驗研究，他們在對截癱患者進行伴有骶神經(jīng)后根切除術(shù)的硬膜外S3神經(jīng)前根單側(cè)刺激實驗［22］時，觀察到與以往實驗完全相反的現(xiàn)象:膀胱逼尿肌的活動被抑制?！镑旧窠?jīng)電調(diào)節(jié)”的概念——電刺激骶髓傳入神經(jīng)調(diào)節(jié)、傳出神經(jīng)通路，概念用于區(qū)別電刺激只能興奮傳出神經(jīng)、引起肌肉收縮這一單向作用的錯覺。此后，該技術(shù)授權(quán)給美國Medtronic公司，開發(fā)出基于SNM原理的InterStim骶神經(jīng)電刺激系統(tǒng)，并于2000年引入中國?，F(xiàn)在，SNM已經(jīng)廣泛應(yīng)用于治療難治性下尿路功能障礙，且療效良好［23－24］。SNM 基于神經(jīng)的可塑性和大腦的功能重組性，作用于膀胱、盆底、脊髓和腦多個層面，但其具體生理機制尚未完全弄明白［25］。對于不同的膀胱功能障礙SNM的作用機制可能也不完全相同。膀胱過度活動可能是由于膀胱組織改變，或由于脊髓、脊髓上與自主排尿有關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的改變，其中膀胱正常時處于休眠狀態(tài)的C神經(jīng)纖維被激活可能起著重要作用。對于神經(jīng)源性膀胱，多數(shù)研究者認(rèn)為SNM是通過刺激陰部傳入神經(jīng)，從而對膀胱節(jié)前神經(jīng)元和盆底傳出神經(jīng)產(chǎn)生了抑制作用，并可調(diào)節(jié)大腦皮層的膀胱控制中樞。對SCI患者陰部神經(jīng)進行電刺激，發(fā)現(xiàn)抑制了膀胱過度活動并增加了膀胱容量［26］。對不完全性SCI患者進行為期兩周的陰部神經(jīng)電刺激，通過對fMRI研究發(fā)現(xiàn)，與膀胱感覺控制相關(guān)的中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(Periaqueductal Gray，PAG)的活動在刺激后比刺激前有所下降。筆者認(rèn)為，可能是由于電刺激陰部神經(jīng)增加了傳入信號，彌補了大腦所喪失的脊髓傳入信號，從而使 PAG活動趨于正常［27］。然而，對于一些SCI患者的膀胱功能障礙利用陰部傳入神經(jīng)的理論并不能很好地解釋，因此提出了另一種理論:SNM在刺激膀胱排尿時，激活了協(xié)調(diào)逼尿肌和尿道括約肌的脊髓中間神經(jīng)元，可以阻滯C神經(jīng)纖維的活動，以抑制過度活動的膀胱［28］。

SNM可采用單側(cè)刺激或雙側(cè)刺激。由于膀胱兩側(cè)分別有不同的神經(jīng)支配，理論上講雙側(cè)骶神經(jīng)刺激要比單側(cè)骶神經(jīng)刺激更有效。然而，在較低刺激強度下，雙側(cè)刺激并未引起膀胱的興奮，反而抑制了膀胱收縮。荷蘭Scheepens等通過隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，在利用SNM治療膀胱功能障礙時，只在某些個體上雙側(cè)刺激比單側(cè)刺激更能有效地緩解癥狀，而在總體上雙側(cè)刺激并不優(yōu)于單側(cè)刺激。筆者建議在單側(cè)刺激試驗失敗的情況下，可考慮雙側(cè)刺激［29－30］。

SNM的缺點是電極放置位置比較盲目，故治療效果可能不佳，很難知道這是因為SNM技術(shù)上的缺陷還是電極未準(zhǔn)確放置于目標(biāo)神經(jīng)處，而采用Medtronic的四極倒刺電極(Tined Lead)可增強刺激效果。皮下導(dǎo)線分別連接刺激電極和植入到體內(nèi)的脈沖發(fā)生器，脈沖發(fā)生器提供預(yù)設(shè)參數(shù)的電脈沖。早期的脈沖發(fā)生器是植入到前腹壁的下方，但需要在患者身上開3個切口，手術(shù)時間久，患者術(shù)后可感覺到脈沖發(fā)生器的移位或植入處的疼痛。后采用將脈沖發(fā)生器植入到臀部的方法，可克服以上缺點［31］。手術(shù)植入的方式有多種，其中骶椎間孔方法(經(jīng)典手術(shù)方法)多被泌尿和結(jié)腸直腸外科醫(yī)生采 用［32］，倒 刺 電 極 的 “兩 步 植 入 ”(two-stage procedure)微創(chuàng)手術(shù)可使療效更佳［33］，逆向椎板切開技術(shù)多被醫(yī)生用于緩解疼痛［34］。體外設(shè)備有兩個:一個是由患者攜帶的用于控制脈沖發(fā)生器開關(guān)的控制磁鐵和調(diào)控器，另一個是由醫(yī)生調(diào)整脈沖發(fā)生器刺激參數(shù)的程控儀。刺激參數(shù)的初始設(shè)定和后續(xù)有效調(diào)整，是SNM獲得良好治療效果的關(guān)鍵因素。

4 骶神經(jīng)前根電刺激和骶神經(jīng)電調(diào)節(jié)的模式

電刺激器的主要刺激參數(shù)有刺激電流/電壓的脈沖幅值、脈寬和頻率，其中脈沖幅值是影響SARS療效的主要因素，頻率是影響SNM療效的主要因素。

英國Finetch醫(yī)療有限公司生產(chǎn)的植入式Finetech-Brindley排尿控制系統(tǒng)(見圖 3)使用了SARS技術(shù)，系統(tǒng)的體內(nèi)植入部分由三極電極、導(dǎo)線和三通道的皮下接收器構(gòu)成，體內(nèi)部分無電池，由體外發(fā)送器供電。電極分硬膜內(nèi)和硬膜外兩種，電極平均長度為1～2 cm［35］。導(dǎo)線由3股用硅橡膠管包埋的螺旋狀金屬絲制成，直徑為75 μm，中間股為陰極，兩側(cè)為陽極，實際應(yīng)用時兩個陽極處于短路狀態(tài)，故這三股金屬絲可作為一個刺激通道。接收器是雙通道的。體外部分由三線圈的發(fā)射器、傳導(dǎo)線和一個帶電池的控制盒組成，發(fā)送頻率是7或9 MHz。刺激器有3種模式，分別用于膀胱排尿、排便和協(xié)助性功能。排尿時，通常刺激脈沖幅值5～10 V，脈寬 400 ms，頻率 26 Hz，刺激時間 3 ～ 6 s，間歇時間6～9 s，刺激3～5次可完全排凈膀胱，刺激脈寬與尿液體積、電脈沖強度有關(guān)。排便時，刺激時間10 s，間歇時間20 s，一般不超過5 min的刺激就足以使直腸排空，其他參數(shù)與排尿相同。刺激陰莖勃起時，需連續(xù)電刺激且脈沖幅值為10～15 V。醫(yī)生根據(jù)患者情況制定一個使用時間表，如可定時在早晨、中午、下午、晚上或睡前各使用一次 Finetech-Brindley排尿控制系統(tǒng)。植入部分不含電池，故可多年使用［36］。

圖3 Finetech-Brindley排尿控制系統(tǒng)(A-控制盒，B-傳導(dǎo)線，C-發(fā)射器，D-接收器，E-電極導(dǎo)線，F(xiàn)-電極)Fig.3 Finetech-Brindley Bladder Control System(A-external controller，B-transmitter lead，C-transmitter block，D-implant receiver，E-cables， F-electrodes)(http://www.finetech-medical.co.uk/)

國內(nèi)自行研發(fā)的PDC-1型膀胱功能電刺激器，與Finetech-Brindley的排尿控制系統(tǒng)結(jié)構(gòu)類似，由接收塊、體內(nèi)連接纜線、刺激頭、體外控制器、體外連接纜線、發(fā)射頭和測試塊組成。根據(jù)實驗，確定刺激脈沖幅值范圍為5.2～35 V，首例患者使用的刺激脈寬是400 μs，頻率是18 Hz，信號工作時間是5 s、間歇時間是 10 s［37］。

美國Medtronic公司生產(chǎn)的Interstim骶神經(jīng)電刺激系統(tǒng)(見圖4)使用SNM技術(shù)，植入體內(nèi)部分有四極倒刺電極、延長線以及由電池供電的脈沖發(fā)生器(又稱起搏器)。通常倒刺電極植入到S3骶孔，在單相刺激時，4個電極都作為陰極或都作為陽極;在雙相刺激時，4個電極中既有陰極又有陽極，比如1個陰極和3個陽極。體外僅需一個控制器，用于開啟和關(guān)閉脈沖發(fā)生器以及對其重新編程?；颊呖稍谠O(shè)定范圍內(nèi)自行調(diào)節(jié)電刺激的幅度，以使自己感覺舒適;醫(yī)生可通過醫(yī)用程控儀，設(shè)置刺激參數(shù)的范圍。每個患者對刺激的感受可能不同，但大部分患者的感覺是在盆骨處有中等程度的刺痛感或麻痛感。通常設(shè)置刺激電壓0.1～1.5V，頻率10～15 Hz，脈寬 210 μs，刺激時間 20 s，間歇時間 8 s。刺激波形的上升沿和下降沿的設(shè)置范圍為0～30 s，這種漸進的刺激過程可以減輕或消除刺激過程中患者的不適感。InterStim II NS Model 3058和InterStim INS Model 3023工作在中等能量(幅度3 V，脈寬210 μs，頻率 14 Hz，周期 16 s開、8 s關(guān)，2 個陽極、2個陰極的雙相脈沖)消耗下，電池使用壽命分別是4.4年和7年［38］。當(dāng)電池快耗完電時，需經(jīng)手術(shù)更換電池，患者無需住院進行該手術(shù)。

圖4 Interstim骶神經(jīng)電刺激系統(tǒng)Fig.4 Interstim? Sacral Neuromodulation(http://www.medtronic.com/)

5 應(yīng)用

5.1 術(shù)前患者篩選

SARS和SNM要獲得最佳的治療效果，有賴于準(zhǔn)確地選擇合適的患者。SARS主要通過尿動力學(xué)檢查來選擇合適的患者，SNM主要通過植入前的試驗性電刺激來評估患者是否適合植入電刺激器以及最佳植入位置。如果急迫性尿失禁次數(shù)等客觀指標(biāo)改善達(dá)到50%以上，則認(rèn)為患者可以植入永久性電刺激器。

SNM試驗性刺激的一種方案是:在患者全身麻醉下，根據(jù)表面標(biāo)志確定骶后孔位置，再將臨時測試導(dǎo)線(通常是 Tuohy針)放到 S3骶后孔，根據(jù)運動或感覺反應(yīng)調(diào)整電極的最佳位置，調(diào)整好后將電極用膠帶固定，另一頭與外部刺激器連接。此法被稱為經(jīng)皮神經(jīng)評價(percutaneous nerve evaluation，PNE)，或被稱為外周神經(jīng)評價(peripheral nerve evaluation，PNE)。PNE試驗通常持續(xù)3～7天，患者無需住院。試驗結(jié)束后取出試驗導(dǎo)線，醫(yī)生根據(jù)患者排尿日記或患者的主訴，調(diào)整電極位置或電壓大小，使患者能正確使用刺激器，以評估癥狀的改善情況。經(jīng)PNE試驗確認(rèn)，大約50%的患者可植入電極和永久性刺激器［39］。電極用塑料錨固系統(tǒng)(plastic anchoring aystem)固定到骶椎背面筋膜，然后永久縫合。在PNE試驗中，感染、導(dǎo)線上細(xì)菌增殖和電極移位(經(jīng)皮電極由膠帶固定于皮膚，可能會隨患者的運動而移動，產(chǎn)生虛假的實驗結(jié)果)的發(fā)生率較高，且PNE試驗也不適合評價SNM治療排便失禁和便秘的有效性，同時也不足以準(zhǔn)確地選擇間質(zhì)性膀胱炎和神經(jīng)源性膀胱患者［40］。這時，可采用SNM試驗性刺激的另一種方案，即永久性導(dǎo)線-倒刺電極的微創(chuàng)傷“兩步植入”法，分試驗和植入兩步。倒刺電極的刺激電流作用范圍，比PNE試驗中所使用的臨時測試導(dǎo)線的作用范圍大很多?；颊呓?jīng)局部麻醉后，選擇電刺激下具有最佳運動反應(yīng)(局部麻醉患者也可看感覺反應(yīng))的骶孔，通常是S3骶孔。醫(yī)生在熒光屏檢查或X射線的指導(dǎo)下，準(zhǔn)確地將倒刺電極經(jīng)皮刺入S3骶孔以進行單側(cè)刺激;或?qū)筛勾屉姌O放在S3骶孔兩側(cè)進行雙側(cè)刺激，并與周圍組織固定。倒刺電極的另一頭在腹部皮下與臨時延伸導(dǎo)線連接，從對側(cè)皮膚將臨時延伸導(dǎo)線引出，與臨時的外部刺激器連接。如果試驗成功，倒刺電極無需取出，僅將倒刺電極與植入的永久性刺激器連接即可。這種方法的試驗時間一般比前種方法的時間長，至少14 d。較長的試驗時間更能準(zhǔn)確地選擇合適的患者［41］，而且使用倒刺電極能更安全、更有效地治療膀胱過度活動癥和尿潴留患者［42］。此法還可減少電極移位的發(fā)生，感染率也并未增高，幾乎無細(xì)菌在導(dǎo)線上增殖［43］。但最近Nazema調(diào)查發(fā)現(xiàn)，這兩種電極所引起的電極移位的再手術(shù)率并沒有太大差別［44］。Kessler等人研究表明，相比PNE試驗43%的響應(yīng)率，兩步植入法試驗的響應(yīng)率可達(dá)67%［45］。大約80%的患者經(jīng)兩步植入法試驗，確認(rèn)可植入永久性刺激器。但是，采用兩步植入法試驗的費用比PNE試驗的費用高很多。一般認(rèn)為，如果PNE試驗失敗，可嘗試采用兩步植入法試驗;若兩步植入法試驗也失敗則認(rèn)為該患者不適宜進行 SNM治療［46］。神經(jīng)生理評價、心理評估和生活質(zhì)量評估也可輔助選擇合適的患者，但這些評估技術(shù)還有待改進［40］。

Seif等人在小型豬(minipig)上進行PNE試驗，發(fā)現(xiàn)準(zhǔn)梯形波(quasi-trapezoidal signal)刺激要比矩形波刺激更有效，能促使逼尿肌收縮和抑制逼尿肌不穩(wěn)定，這可能是由于準(zhǔn)梯形波能更有效地刺激與SNM有關(guān)的骶神經(jīng)纖維［47］。如果準(zhǔn)梯形波應(yīng)用到人的身上，也能產(chǎn)生類似的效果，可以減少對SNM無效的患者數(shù)量。Scheepens等人對比了211名SCI不足7個月和長于7個月的患者，發(fā)現(xiàn)在進行PNE試驗時，后者試驗效果較差［48］。筆者認(rèn)為，這是由于患者損傷時間過久，SNM不易恢復(fù)神經(jīng)反射間的正常平衡狀態(tài)。Hassouna等調(diào)查發(fā)現(xiàn)，PNE試驗后，早期(小于6個月)植入永久性刺激器要比晚期植入永久性刺激器的治療效果好，這說明疾病的發(fā)展可能會限制SNM的治療效果［49］。

5.2 適應(yīng)癥

對于使用Finetech-Brindley膀胱刺激器的患者，需同時滿足以下幾個條件［36］:一是患者的骨骼已成熟，一般要求18歲以上;二是患者為完全性SCI;三是患者的神經(jīng)系統(tǒng)處于穩(wěn)定狀態(tài);四是不使用抗膽堿能藥物的情況下，患者在膀胱貯尿時表現(xiàn)有反射性膀胱收縮，以保證骶髓的副交感神經(jīng)完整。SARS的適應(yīng)癥有慢性尿潴留、尿頻尿失禁，此外也用于恢復(fù)大便排空和一些男性患者的性功能。少數(shù)患有多發(fā)性硬化癥、脊髓腫瘤、橫向脊髓炎、腦癱、脊髓脊膜膨出等的神經(jīng)源性膀胱功能障礙患者，也可使用Finetech--Brindley膀胱刺激器。個別未滿18歲但骨骼已成熟的患者，應(yīng)用此刺激器的效果也較好。不完全性 SCI患者使用 Finetech-Brindley膀胱刺激器會感到疼痛，故一般不采用SARS治療?；颊哌€應(yīng)具有手部握持功能，否則需他人協(xié)助操作體外控制器。

Interstim骶神經(jīng)刺激器經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)，可用于治療難治性急迫性尿失禁、難治性尿頻尿急和非梗阻性的尿潴留?；颊哌€需同時滿足以下條件:一是經(jīng)6個月以上保守治療失敗;二是若為尿失禁，應(yīng)為非神經(jīng)源性，且持續(xù)12個月以上;三是試驗刺激顯示至少一種癥狀有50%以上的改善。目前，正在研究的一些新的SNM適應(yīng)癥有間質(zhì)性膀胱炎［50］、慢性盆腔疼痛綜合癥［51］、壓力性尿失禁［52］、排便失禁［53］、女性先天性便秘、脊椎裂和栓系綜合癥等，其中前兩者已經(jīng)被臨床證明用SNM治療的效果很好。Medtronic公司在2009年聲明，Interstim骶神經(jīng)電刺激系統(tǒng)應(yīng)用到神經(jīng)源性患者、妊娠和分娩的患者以及16歲以下患者上，其安全有效性還未經(jīng)實驗證實。SNM應(yīng)用到長期的完全性SCI患者身上的嘗試也沒成功［54］，但它對早期完全性SCI患者是否有效，仍需臨床隨機實驗的驗證［55－56］。

5.3 療效

植入Finetech-Brindley膀胱刺激器的患者人數(shù)至今已有3 000多人，一些患者的植入時間超過20年［36］;約90%的患者生活質(zhì)量得到了明顯提高，長期使用的效果也很穩(wěn)定，小部分患者還需同時使用間歇導(dǎo)管［57－58］。植入刺激器后，患者可自主控制性排尿，根除了尿失禁，殘余尿量明顯減少，膀胱順應(yīng)性和容量都明顯增加，減輕或消除了上尿路的擴張，降低了尿路感染和尿結(jié)石的發(fā)生率，腎功能保持穩(wěn)定，減少了便秘［59－60］。大部分患者的自主神經(jīng)反射不良癥狀消失，新植入患者的自主神經(jīng)反射不良則完全根除［8］。此外，50% ～60%的男性患者在電刺激S2前根時，獲得陰莖勃起。

至2009年，植入Interstim的患者人數(shù)超過5.5萬［38］。調(diào)查顯示，植入 Interstim后，急迫性尿失禁患者中80%的人癥狀得到了改善，50%的人完全恢復(fù)到正常水平;在膀胱過度活動(尿急尿頻)且無尿失禁的患者中，一半以上的人癥狀獲得明顯改善［61－62］。除膀胱功能改善外，SNM 還可以重建盆底感覺，緩解盆底肌的緊張和疼痛，減少膀胱疼痛(間質(zhì)性膀胱炎)，恢復(fù)腸道的正常功能。

目前，SARS和SNM技術(shù)尚不能實現(xiàn)生理性排尿。由于缺乏隨機的對照臨床實驗，很難比較SARS和SNM的療效。

5.4 并發(fā)癥

SARS的并發(fā)癥有:感染(多數(shù)可以控制)、腦脊液漏(多發(fā)生在硬膜內(nèi)植入型)、電刺激疼痛、排尿不盡等，部分患者因此棄用刺激器［58，63］。在體內(nèi)設(shè)備出現(xiàn)故障后，需手術(shù)更換或調(diào)整植入位置，其中調(diào)整或更換接收器很容易，導(dǎo)線的修復(fù)所需手術(shù)時間較久，體外設(shè)備故障無需手術(shù)即可更換，但這類故障的發(fā)生率隨刺激器技術(shù)的完善已大大降低。在術(shù)后一段時間內(nèi)，刺激會引起暫時性的腿部痙攣［8］。一些患者可能在刺激間歇排尿不凈，需要使用導(dǎo)尿管或避孕套(男性)。

植入基于SNM原理的Interstim膀胱刺激器的患者中，大約33%會出現(xiàn)各種并發(fā)癥:試驗刺激階段常見的并發(fā)癥是因刺激電流過強而引起的的疼痛，植入刺激器的慢性刺激階段常見的并發(fā)癥有植入電極或刺激器部位的疼痛感、電極移位、手術(shù)部位皮膚感染和過敏、短暫輕度的電擊感、腸道功能變化、設(shè)備故障、月經(jīng)周期變化等［61，64］。這些并發(fā)癥通常是暫時的，大多數(shù)可通過手術(shù)調(diào)整或一些短期處理方法來解決。電極移位可用X線觀察到，患者可定期到醫(yī)院由醫(yī)生對脈沖發(fā)生器重新編程，以便及時解決由于電極移位引起的刺激效果不理想的問題。患者在植入刺激器后，不能進行 MRI檢查，在進行一些治療或檢查時要關(guān)閉刺激器，如透熱療法、超聲診斷、放射治療、射頻/微波消融、震波碎石、心臟起搏器/除顫器、電凝/電刀、高壓氧艙治療、表面電刺激治療儀、止痛泵、心電(ECG)或腦電(EEG)檢查等，這是因為它們通過影響電極可能會造成神經(jīng)損傷以及干擾檢查［65］。防盜探測器和機場安檢等用的篩選設(shè)備可能會造成刺激器的關(guān)閉或啟動，或讓患者感覺像是刺激突然增強，故使用此類設(shè)備前也應(yīng)先關(guān)閉刺激器。此外，潛水等運動引起的大氣壓變化，可能會損害植入體內(nèi)的刺激器，故患者也不適于進行此類運動。

6 展望

SARS和SNM技術(shù)應(yīng)用于經(jīng)保守治療失敗的下尿路功能障礙患者的研究已經(jīng)進行了幾十年。SARS利用間斷性的電刺激(需要時刺激)骶髓傳出神經(jīng)，引起逼尿肌收縮，幫助膀胱排尿，并消除尿道感染和協(xié)助排便，提高部分男性患者的性功能，已經(jīng)廣泛且成功地用于治療完全性SCI患者的下尿路功能障礙，而對于其他神經(jīng)源性疾病所引起的下尿路功能障礙的研究則較少。SARS需要配合不可逆切斷骶神經(jīng)后根，故使用前要慎重考慮。SNM對神經(jīng)無損傷，手術(shù)創(chuàng)傷小且具有可復(fù)性，通過連續(xù)電刺激骶髓傳入神經(jīng)，重建神經(jīng)系統(tǒng)的平衡，可消除或降低膀胱過度活動，防止膀胱內(nèi)壓過高，恢復(fù)膀胱儲尿功能，對排便失禁和便秘以及盆底疼痛等也有較好的改善效果。然而，其具體機制還有待進一步研究闡明，擴展的適應(yīng)癥也尚待足夠的臨床實驗驗證。SARS和SNM治療推薦應(yīng)用于成年患者，而對于大多數(shù)處于成長期的兒童患者，植入設(shè)備則難以適應(yīng)其身體結(jié)構(gòu)的變化，刺激器和電極進一步優(yōu)化和微型化后將有望應(yīng)用于兒童患者。目前，對于特定病癥產(chǎn)生最佳治療效果的刺激模式尚未完全確定。

SARS的手術(shù)過程需進一步簡化，同時減少電極移位和手術(shù)費用，無導(dǎo)線的微刺激器將是一個很大的進展。植入式SPARS設(shè)備不推薦患有嚴(yán)重逼尿肌-外括約肌失調(diào)的患者使用，且 SPARS是否和配合骶神經(jīng)后根切除術(shù)的SARS同樣有效需進一步驗證，尤其是在降低對上尿道危害方面。選擇性骶神經(jīng)電刺激技術(shù)有望應(yīng)用于下一代骶神經(jīng)前根電刺激器，通過陽極阻滯選擇性的興奮部分，副交感神經(jīng)纖維引起逼尿肌收縮而尿道括約肌無收縮，以提供更接近生理性的排尿。選擇性電刺激在一定的刺激模式下，使支配逼尿肌的小直徑神經(jīng)纖維興奮，而阻滯支配括約肌的大直徑神經(jīng)纖維的沖動傳導(dǎo)，同時它還能避免以往SARS刺激時引起的下肢運動。采用雙相準(zhǔn)梯形波刺激時，上升沿括約肌的募集逐漸減少，在理論上電刺激時選擇性地僅使逼尿肌神經(jīng)興奮是可行的。在實際中，Narendra等通過犬動物實驗，觀察到準(zhǔn)梯形脈沖與幅值相同的傳統(tǒng)矩形脈沖所引起的膀胱內(nèi)壓無顯著差異，此外還提高了膀胱貯尿時的括約肌壓力［66］，與后根切除術(shù)配合可能實現(xiàn)膀胱在低壓下的排尿［67］。選擇性電刺激為達(dá)到最佳的治療效果，需要采用更低的刺激電流和更小的電極尺寸，脈沖類型可編程，并要求刺激器是相互隔離的電流源供電以保證安全，符合要求的植入式刺激器目前還在研究階段。刺激電極植入前，需通過試驗性電刺激選擇合適的患者。

SNM的作用機制可通過以下幾種方法進一步研究:利用環(huán)套電極(cuff electrode)刺激單個神經(jīng)元來觀察膀胱活動，有助于深入理解SNM的機制，MRI和PET掃描也能輔助研究高級中樞神經(jīng)系統(tǒng)在SNM治療過程中的響應(yīng)機制。近年來，出現(xiàn)了一些新的神經(jīng)調(diào)節(jié)方式［68］:

1)用表面刺激或經(jīng)皮刺激的方式刺激后脛神經(jīng)(posterior tibial nerve stimulation，PTNS)，對保守治療失敗的慢性非神經(jīng)源性排尿障礙效果不錯。最近研究顯示在治療帕金森癥、多發(fā)性硬化癥引起的神經(jīng)源性膀胱功能障礙上也有較好的效果［74－75］，但癥狀改善的情況不是很穩(wěn)定。

2)有陰部神經(jīng)電刺激(pudendalnerve stimulation，PNS)，利用現(xiàn)有的Interstim產(chǎn)品或無線網(wǎng)絡(luò) 式 微 刺 激 器 BION系 統(tǒng)［69］(美 國 Boston Scientific公司)，對陰部神經(jīng)進行電刺激。動物實驗研究表明，在膀胱充盈時刺激陰部傳入神經(jīng)可引起逼尿肌收縮以排尿［70］，這可能是由于存在不經(jīng)腦橋由骶髓直接控制逼尿肌和尿道括約肌協(xié)同作用的神經(jīng)反射。人體實驗表明，陰部神經(jīng)電調(diào)節(jié)對間質(zhì)性膀胱炎、盆底疼痛和膀胱過度活動癥也有很好治療效果［71－72］，這給那些不適于接受包括 SNM 在內(nèi)的其他治療方法(或治療失敗)的患者帶來了希望。

3)電刺激背陰莖神經(jīng)(dorsal genital nerve)也可用來治療膀胱功能障礙［73］，這種方法可直接經(jīng)皮進行，優(yōu)點在于生殖器背部的神經(jīng)相對容易識別，且易于雙邊刺激，但長期使用可能失效。

骶髓內(nèi)微刺激隨著電極技術(shù)的發(fā)展變得可行，用微電極刺激位于骶髓中間外側(cè)柱的副交感節(jié)前神經(jīng)元引起逼尿肌收縮，不會影響位于骶髓前角Onuf核的支配尿道括約肌的神經(jīng)纖維，可治療SCI患者的膀胱逼尿肌-尿道括約肌協(xié)同失調(diào)［76］。一些學(xué)者嘗試研究“智能”刺激，即在刺激前和刺激中對膀胱進行監(jiān)測和評價，然后通過電刺激神經(jīng)來積極糾正膀胱的功能障礙?，F(xiàn)有多種實驗?zāi)Ｐ停歼€有待發(fā)展成為可植入的技術(shù)。如條件刺激方式［77-78］，即利用壓力感受器檢測膀胱內(nèi)壓或用環(huán)套電極記錄膀胱傳入神經(jīng)纖維的電信號來評估膀胱的狀況。當(dāng)監(jiān)測到不希望的膀胱收縮使膀胱內(nèi)壓升高時，則立即啟動刺激抑制逼尿肌活動，直至膀胱內(nèi)壓下降到安全范圍，這種刺激模式還能降低刺激器的能量消耗。將條件刺激和SARS刺激膀胱排尿結(jié)合起來，則可避免切斷骶神經(jīng)后根。隨著對骶髓區(qū)的神經(jīng)生理和SCI等疾病影響下膀胱回路的神經(jīng)化學(xué)、組織、電學(xué)特性變化的深入了解和新技術(shù)的引進，對膀胱功能障礙的認(rèn)識將逐漸從“解剖學(xué)”轉(zhuǎn)變到更加“功能性”的認(rèn)識［40］，這有利于人們找到更合適的治療方法。

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