生物人工肝支持系統(tǒng)中溶解氧控制問題的研究進(jìn)展

段梅梅 霍小林 吳昌哲 李 明（中國科學(xué)院電工研究所，北京 0090）

2（中國科學(xué)院研究生院，北京 100190）

引言

在外科治療中，肝移植手術(shù)可以顯著提高患者搶救成功率，但由于供肝嚴(yán)重短缺，加之醫(yī)療費(fèi)用昂貴，大多數(shù)患者在等待供肝的過程中死亡。生物人工肝支持系統(tǒng)為肝衰竭患者的康復(fù)帶來了新的希望，是目前肝病治療領(lǐng)域的重要研究課題。

非生物型人工肝支持系統(tǒng)主要以清除毒素功能為主，而生物型人工肝支持系統(tǒng)（bio-artificial liver support system，BALSS）不僅具有肝臟的特異性解毒功能，而且具有更高的性能，如參與能量代謝，具有生物合成轉(zhuǎn)化功能，分泌促肝細(xì)胞生長的活性物質(zhì)等，因比非生物型系統(tǒng)治療更具有優(yōu)勢而愈來愈得到研究者的重視［1］。生物型體外人工肝支持系統(tǒng)這一技術(shù)的出現(xiàn)與發(fā)展，為肝衰竭的治療開辟了新途徑［2］。其中的生物反應(yīng)器是肝細(xì)胞與病人血液/血漿進(jìn)行物質(zhì)交換的場所，是發(fā)揮人工肝代謝支持作用的關(guān)鍵部分［3］。

肝細(xì)胞的生長需要反應(yīng)器中有適當(dāng)?shù)娜芙庋?、pH和溫度等參數(shù)，為了給體外培養(yǎng)的肝細(xì)胞提供一個優(yōu)化的物理及化學(xué)環(huán)境，使肝細(xì)胞能夠更好地生長，發(fā)揮功能活性，需對反應(yīng)器中這幾個重要參數(shù)進(jìn)行控制。因?yàn)楦渭?xì)胞在培養(yǎng)過程中對氧氣的需求量大，且生物反應(yīng)器的體積需要限定在一定范圍內(nèi)，又由于氧氣在培養(yǎng)基中溶解度較低，溶解氧的控制最為復(fù)雜且尤為重要。文中對如何增加培養(yǎng)基中溶解氧、反應(yīng)器中溶解氧檢測以及溶解氧的濃度控制等問題進(jìn)行了綜述，最后介紹了適合人工肝生物反應(yīng)器溶解氧控制的自適應(yīng)控制算法。

1 增加基質(zhì)中溶解氧的方法

在細(xì)胞培養(yǎng)基質(zhì)中，需要供給細(xì)胞充足的氧氣才可以維持細(xì)胞活性，但是氧氣溶解度有一定限度，對于如何增加基質(zhì)中氧氣溶解量，大量的研究正在進(jìn)行。目前生物人工肝中對肝細(xì)胞供氧可以采用全血灌注和血漿灌注。應(yīng)用全血灌注可以使血液不直接與肝細(xì)胞接觸，但白細(xì)胞仍然有可能透過滲透膜而引起免疫反應(yīng)。為防止免疫反應(yīng)，可以采用血漿灌注，血漿直接與肝細(xì)胞接觸，但是血漿中沒有紅細(xì)胞，對肝細(xì)胞充足供氧又會產(chǎn)生影響［4］。

因此氧氣的充足供應(yīng)是限制生物人工肝充分發(fā)揮功能的最主要因素之一。而解決這一問題，除增大生物反應(yīng)器入口氧分壓外，還可以減小氧氣與肝細(xì)胞間傳輸距離［5］，這可以通過優(yōu)化反應(yīng)器結(jié)構(gòu)，改進(jìn)基質(zhì)特性或者引入氧氣載體來實(shí)現(xiàn)。

1.1 生物反應(yīng)器結(jié)構(gòu)的優(yōu)化

人工肝生物反應(yīng)器基本形狀有平板狀、灌注式、包埋/懸浮式、中空纖維狀以及基于微流體系統(tǒng)的PDMS微流體芯片狀。其中灌注式和中空纖維狀結(jié)構(gòu)反應(yīng)器已較廣泛地進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，并且改進(jìn)其基本結(jié)構(gòu)以改善供氧及物質(zhì)傳輸性能［6］。以下兩種結(jié)構(gòu)的反應(yīng)器分別是基于灌注式和中空纖維結(jié)構(gòu)改進(jìn)而成。

荷蘭醫(yī)學(xué)中心研制的AMC-BAL（Academic Medical Center BAL）具有肝細(xì)胞原位氧合功能，并且肝細(xì)胞與血漿直接接觸以增強(qiáng)二者之間的雙向物質(zhì)傳輸。這一反應(yīng)器為圓筒狀，由聚碳酸酯制成，其中有兩片無紡布聚酯基片螺旋環(huán)繞中心內(nèi)核，環(huán)繞而形成的空間中灌注有細(xì)胞培養(yǎng)基質(zhì)，其中占肝細(xì)胞總數(shù)的50％的細(xì)胞附著在基片表面。在基片環(huán)繞空間中，增加了與反應(yīng)器平行分布的疏水供氧毛細(xì)軟管作為內(nèi)部氧合器為細(xì)胞供氧，會有另外50％的肝細(xì)胞附著其上。含95％空氣，5％二氧化碳的混合氣體通過毛細(xì)軟管通入反應(yīng)器。通過增加毛細(xì)軟管的數(shù)量，增加外部氧合器中氧分壓，減小聚酯基片厚度以及采用更合理的細(xì)胞分布均可有效增加細(xì)胞供氧［7-8］。

另外模仿肝臟結(jié)構(gòu)的氧合中空纖維的生物反應(yīng)器（OXY-HFB）也可以滿足肝細(xì)胞持續(xù)供氧問題。由于三維分布的細(xì)胞比單層細(xì)胞更有益于細(xì)胞分化，所以可以使細(xì)胞分布在氧合纖維的表面或者內(nèi)腔。但是又因?yàn)榧?xì)胞種植在內(nèi)腔時，凝膠床中物質(zhì)傳輸只是通過擴(kuò)散達(dá)成，擴(kuò)散引起的濃度梯度會造成物質(zhì)傳輸?shù)恼系K。所以將細(xì)胞種植在氧合纖維表面，供氧以及溫度控制設(shè)備放置在纖維內(nèi)腔，同時基質(zhì)充滿纖維外空間。這一結(jié)構(gòu)可以養(yǎng)殖2.5×107cells/mL的高密度的細(xì)胞，具有高的物質(zhì)傳輸系數(shù)，氧合纖維不會造成氧氣傳輸障礙［9］，并且毛細(xì)管占用空間小。它的缺點(diǎn)在于氧合纖維是多孔的，則膜表面的沉積物易使膜的性狀由疏水變?yōu)橛H水。因此經(jīng)過2～3周的培養(yǎng)，氧合纖維開始漏氣。為了防止纖維泄露，可以將微孔纖維轉(zhuǎn)變?yōu)槊苤虏牧希?0］，但是這又有可能影響氧氣的傳輸。

上述兩種結(jié)構(gòu)雖然較為有效解決了肝細(xì)胞供氧問題，但是與包埋/懸浮式生物反應(yīng)器相比［11］，后者更有利于細(xì)胞功能的發(fā)揮［12］。解決細(xì)胞懸浮等非氧合軟管供氧的生物反應(yīng)器供氧問題，可以采取改進(jìn)基質(zhì)特性和引入氧氣載體兩種方法。

1.2 反應(yīng)器中基質(zhì)特性的改進(jìn)

為促進(jìn)氧氣傳輸，除了對反應(yīng)器結(jié)構(gòu)進(jìn)行改進(jìn)，還可以優(yōu)化傳輸介質(zhì)。McClelland等在I型膠原蛋白膠（collagen type I gel）中加入多孔微球體，成為增強(qiáng)版的細(xì)胞外基質(zhì)—多孔膠原質(zhì)［13］。研究者通過分析平板式、中空纖維式和包埋式等3種人工肝生物反應(yīng)器結(jié)構(gòu)中，細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）分別為膠原質(zhì)和多孔膠原質(zhì)時的氧氣傳輸模型，結(jié)果表明，通過包含入這一增強(qiáng)技術(shù)，氧氣傳輸?shù)玫矫黠@改善。

膠原質(zhì)ECM氧氣傳輸以擴(kuò)散為主，通過這一增強(qiáng)技術(shù)改善形成的多孔膠原質(zhì)ECM中氧氣的擴(kuò)散與對流并存。雖然彎曲的通道增長了多孔ECM中氧氣傳輸通道，但是降低了氧氣傳輸阻力，因此氧氣可以更有效率的進(jìn)入基質(zhì)［13-14］。

1.3 反應(yīng)器中氧氣載體的引入

若不改變基質(zhì)性狀，還可以通過在基質(zhì)中引入“血液替代品”—氧氣載體來優(yōu)化傳輸介質(zhì)。雖然氧氣載體最初被人們稱為“血液替代品”，但是由于它只是具有增加供氧的功能，因此叫做氧氣載體更為恰當(dāng)［15］。Moolman等提出用全氟辛基溴（PFOB）的乳化劑作為氧氣載體為肝細(xì)胞生長供給足夠的氧氣［4］。PFOB是全氟化碳（PFC）聚合物中的一種，由于PFOB中氧氣和二氧化碳的較高的溶解度而被用于充當(dāng)氧氣傳輸?shù)妮d體。

基于PFC的氧氣載體由包含一個或多個PFC分子的乳狀滴構(gòu)成，相比水或者血漿表現(xiàn)出了對氣體較高的溶解性。PFC中，氧氣與二氧化碳的溶解度分別是水中溶解度的20倍和2倍。但是PFC憎水而且疏油，所以要乳化后用于水油環(huán)境。PFC作為“血液替代品”，在20世紀(jì)60年代就已經(jīng)得到應(yīng)用［4］。

人工肝生物反應(yīng)器中的肝細(xì)胞雖然不會再分化，但是其在冷藏狀態(tài)、正常生長階段和衰老死亡階段的耗氧率不同。若要準(zhǔn)確控制溶解氧濃度，需要對細(xì)胞實(shí)時耗氧率進(jìn)行監(jiān)測，這就要依靠氧氣傳感器對溶解氧濃度的精確測量。

2 溶解氧的檢測-氧傳感器的選擇

為保證反應(yīng)器中培養(yǎng)環(huán)境適合細(xì)胞生長，需要溶解氧傳感器與控制系統(tǒng)相連，通過改變溫度、細(xì)胞培養(yǎng)基質(zhì)流速、曝氣量以及壓力來實(shí)時控制溶解氧濃度，并且通過測量細(xì)胞的實(shí)時耗氧率和總耗氧率，可以滿足檢測細(xì)胞生存活性的要求。為滿足上述需求，即使測量環(huán)境變化，傳感器依然要滿足的條件有：傳感器電極表面不能形成生物結(jié)垢，在不對細(xì)胞造成損傷和不干擾細(xì)胞生存環(huán)境的基礎(chǔ)上，快速檢測溶解氧濃度，并且校正后不易發(fā)生漂移。此外，在人工肝生物反應(yīng)器的應(yīng)用中，傳感器尺寸也尤為重要［16］。在人工肝反應(yīng)器中最常用的溶解氧傳感器有電化學(xué)溶解氧傳感器以及光學(xué)溶解氧傳感器。

2.1 電化學(xué)溶解氧傳感器

Clark溶解氧電極是電化學(xué)溶解氧電極中的典型代表，它測量溶氧濃度是基于電池反應(yīng)。電極將液體中的溶解氧在電解液中還原，產(chǎn)生與氧濃度成正比的擴(kuò)散電流，通過測量擴(kuò)散電流值來測定溶解氧濃度，該法可實(shí)現(xiàn)現(xiàn)場連續(xù)測量。

當(dāng)電解液為KCl溶液時，電極兩端發(fā)生的化學(xué)反應(yīng)如式（1）和式（2）所示。

在陰極發(fā)生的還原反應(yīng)為

在陽極發(fā)生的氧化反應(yīng)為

2.2 光學(xué)氧傳感器

光纖氧傳感器是根據(jù)熒光淬滅原理研制的。當(dāng)LED光源照亮釕化合物時，熒光物質(zhì)分子中的原子吸收能量躍遷入激發(fā)態(tài)，激發(fā)態(tài)原子要回到穩(wěn)定的基態(tài)，將吸收的能量釋放出來從而發(fā)出熒光。氧分子與熒光物質(zhì)碰撞對熒光產(chǎn)生淬滅作用從而引起熒光強(qiáng)度降低，壽命減短。這種帶有低能量的光被傳感器接收后與參考光源進(jìn)行比較，通過檢測光相位的延遲或者強(qiáng)度的降低［17］，并據(jù)Stern-Volmer方程，可得氧分壓。由于氧分壓與溶解氧濃度成正比，可換算為溶解氧濃度。對兩種傳感器進(jìn)行了比較如表1所示。

表1 電化學(xué)氧傳感器與光學(xué)氧傳感器的比較Tab.1 The comparation between electrochemical sensor and optical sensor

經(jīng)典的電化學(xué)傳感器雖然結(jié)構(gòu)簡單、靈敏度高，但需要經(jīng)常更換電解液和電極膜，并且易受流速影響而不適合人工肝反應(yīng)器中溶解氧的測量。光纖氧傳感器不含電解液和電極膜，因此不存在電解液泄露問題，并且測量過程不受流速影響，可以非接觸測量，滿足人工肝反應(yīng)器測量要求。目前市場上已產(chǎn)品化的光纖傳感器有Ocean Optics，Hamilton和PreSens型傳感器，因其體積小，可以非接觸測量，并且較高的靈敏度可以應(yīng)用于人工肝生物反應(yīng)器中的溶解氧測量。

測量液體中溶氧還有其他方法，但均因不同的缺陷而不能用于人工肝反應(yīng)器中溶解氧檢測，比如Winklers滴定法是侵入式，并且需要取樣離線測量不易形成實(shí)時監(jiān)測，色析法不僅耗價高、檢測時間長，而且離線測量無法實(shí)時控制。

3 溶解氧的控制方法

自動控制系統(tǒng)已廣泛應(yīng)用于生物反應(yīng)過程以維持溶解氧、pH和溫度在最優(yōu)值。為建立系統(tǒng)功能全面的人工肝支持系統(tǒng)，除了為細(xì)胞長期培養(yǎng)保障可調(diào)節(jié)的環(huán)境，還需要建立高度靈敏的控制系統(tǒng)［19］。其中溶解氧是影響生物過程特性的關(guān)鍵參數(shù)，因此通常被控制在一個常數(shù)或者遵循特定曲線，使過程需求達(dá)到最優(yōu)。

3.1 用于生物反應(yīng)器溶解氧控制的普遍方法

經(jīng)典控制中，PID調(diào)節(jié)器是一種滯后-超前校正裝置，同時具有PI和PD兩種調(diào)節(jié)器的作用，前者可以提高系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)精度，后者用于改善系統(tǒng)動態(tài)性能，兩者相輔相成，對線性時不變系統(tǒng)具有優(yōu)良的控制性能。

但是人工肝生物反應(yīng)器系統(tǒng)是一個大滯后、非線性、時變的復(fù)雜控制對象，難以建立精確地?cái)?shù)學(xué)模型，僅僅采用傳統(tǒng)PID控制很難取得良好的控制品質(zhì)［20］。

模糊控制由于依賴于人和專家的經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行控制，無需建立被控對象的數(shù)學(xué)模型，因此對時滯、非線性和時變的系統(tǒng)有良好的控制能力。但又因?yàn)槟：刂撇痪哂蟹e分環(huán)節(jié)，在變量分級不夠多的情況下，在平衡點(diǎn)附近常出現(xiàn)震蕩現(xiàn)象和穩(wěn)態(tài)殘差。

因此諸多研究將模糊控制與PID調(diào)節(jié)器結(jié)合起來，形成模糊PID控制以及模糊自適應(yīng)PID控制。前者為當(dāng)溶解氧設(shè)定值與測量值相差較大時，采用模糊控制加快響應(yīng)速度，偏差較小時采用PID控制，提高控制精度［21］。控制系統(tǒng)框圖如圖1所示。后者以設(shè)定值與輸出值間的偏差E和偏差變化EC作為輸入，根據(jù)系統(tǒng)偏差的大小、方向及變化趨勢等特征，找出PID中3個參數(shù)與E和EC之間的模糊關(guān)系，在運(yùn)行中通過不斷檢測E與EC，根據(jù)模糊控制規(guī)則表對3個參數(shù)進(jìn)行在線修改，以滿足不同E與EC對控制參數(shù)的不同要求，使被控對象具有良好的動、靜態(tài)特性，從而獲得更加滿意的控制效果［22］。模糊自適應(yīng)PID控制器原理框圖如圖2所示。這一控制方法曾被用于人工肝生物反應(yīng)器溫度控制中，對溶解氧控制有一定指導(dǎo)作用［23］。

圖1 模糊PID控制框圖Fig.1 The block diagram of FUZZY-PID control

圖2 模糊自適應(yīng)PID控制框圖Fig.2 The block diagram of FUZZY-ADAPTIVEPID control

僅僅采用模糊PID控制仍然不能解決大時滯的影響，為解決這一問題，提出了模糊Smith-PID控制［24］。Smith預(yù)估控制解決大時滯的原因在于預(yù)先估計(jì)出過程的動態(tài)特性，然后用預(yù)估器進(jìn)行補(bǔ)償，使滯后的被控量超前反映到模糊控制器中，使模糊控制器提前動作，從而減少超前量，加速調(diào)節(jié)過程。PID控制器仍然用于消除穩(wěn)態(tài)殘差?？刂葡到y(tǒng)框圖如圖3所示。

圖3 Smith-PID控制框圖Fig.3 The block diagram of Smith-PID control

另外有研究提出無量綱參數(shù)控制法［25］。細(xì)胞培養(yǎng)基反應(yīng)器的控制系統(tǒng)的動態(tài)過程不僅與控制常數(shù)和反應(yīng)器設(shè)計(jì)參數(shù)有關(guān)，而且還與細(xì)胞生長狀態(tài)有關(guān)。隨著細(xì)胞生長的不同階段，細(xì)胞生長速率不同，調(diào)節(jié)控制常數(shù)是必要的。因此文中提出了兩個無量綱常數(shù)Φ和Ω（二者通過雷諾數(shù)Re相關(guān)聯(lián)），它們將PID反饋算法中的控制常數(shù)與系統(tǒng)運(yùn)行條件（氣體流速、攪拌率、培養(yǎng)基的粘度和密度）、反應(yīng)器參數(shù)（反應(yīng)器直徑）和細(xì)胞生長的過程特點(diǎn)（生長速率）聯(lián)系起來?？刂平Y(jié)果顯示，兩個無量綱參數(shù)可以在不擾亂反應(yīng)過程的基礎(chǔ)上構(gòu)建適應(yīng)性的PID控制策略。

3.2 適用于人工肝生物反應(yīng)器中溶解氧的控制方法

上述無量綱參數(shù)控制法與模糊PID控制思想相似，均是實(shí)時調(diào)整PID控制參數(shù)以適應(yīng)生物反應(yīng)器時滯、時變特性。雖然生物人工肝反應(yīng)器中肝細(xì)胞不再分化，不會存在不同生長速率的問題，但是我們可以將這一算法簡化后用于人工肝支持系統(tǒng)中。

針對人工肝分體雙循環(huán)式生物反應(yīng)器的溶解氧控制，劉劍鋒等提出了應(yīng)用溶解氧和pH關(guān)聯(lián)補(bǔ)償?shù)母鳉怏w協(xié)同控制的先進(jìn)過程控制—APC控制方法［26-27］。這一方法引入關(guān)聯(lián)控制從而避免了氣體造成的相互影響。并且針對系統(tǒng)高滯后、大慣性的特點(diǎn)引入經(jīng)驗(yàn)值調(diào)控與在線反饋相結(jié)合的預(yù)測控制，結(jié)合PID調(diào)節(jié)使得控制性能得到了顯著提升，提高了控制精度。另外他還針對圓柱狀生物反應(yīng)器的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，提出了一種基于仿人決策控制（HSIC）技術(shù)的參數(shù)自整定模糊控制系統(tǒng)［28-29］。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，這種自適應(yīng)模糊控制器具有動態(tài)性能好、穩(wěn)定度高、魯棒性較強(qiáng)以及對參數(shù)時變的適應(yīng)能力強(qiáng)等特點(diǎn)。該控制器的自整定模糊規(guī)則表物理意義明確，實(shí)時計(jì)算工作量小，大大提高了溶解氧濃度控制水平。

不過這兩種控制方法皆是針對某一氧氣傳輸模型已知，且具有特定結(jié)構(gòu)的生物反應(yīng)器，對任意結(jié)構(gòu)生物反應(yīng)器的溶解氧控制不具有自適應(yīng)性。所以需要引入無需大量先驗(yàn)知識的自適應(yīng)預(yù)測算法［30-31］。根據(jù)Constantino Diaz等提出的基于攪拌率的溶解氧控制算法，可以構(gòu)建基于進(jìn)氣量控制的溶解氧控制。建立模型時首先在有限的時間內(nèi)預(yù)測溶解氧濃度變化特性，這一動態(tài)過程可以用增量的一階模型表示。模型中還要包括溶解氧濃度對進(jìn)氣量的預(yù)估環(huán)節(jié)，最后通過廣義的預(yù)測算法由溶解氧的預(yù)測值和設(shè)定值計(jì)算出進(jìn)氣量。這一算法控制框圖如圖4所示。

4 結(jié)語

本研究從生物反應(yīng)器結(jié)構(gòu)的優(yōu)化、培養(yǎng)基質(zhì)的改進(jìn)和氧載體的引入等三方面介紹了增加生物反應(yīng)器中培養(yǎng)基質(zhì)中溶氧的方法。AMC-BAL和OXYHFB這兩種中空纖維供氧結(jié)構(gòu)的生物反應(yīng)器提供了一種三維細(xì)胞固定培養(yǎng)方式，其中的氧合毛細(xì)管供氧的方式有利于為體外生長的肝細(xì)胞提供適宜的微環(huán)境。但是細(xì)胞固定培養(yǎng)環(huán)境與細(xì)胞懸浮生長環(huán)境相比，仍然對肝細(xì)胞功能的發(fā)揮有抑制作用。所以當(dāng)采用包埋/懸浮式生物反應(yīng)器時，為了徹底改善細(xì)胞懸浮生長時生物反應(yīng)器中肝細(xì)胞供氧問題，又提出了改進(jìn)培養(yǎng)基質(zhì)和引入氧氣載體兩種方法。其中在不改變?nèi)斯じ紊锓磻?yīng)器中的細(xì)胞培養(yǎng)基質(zhì)特性的基礎(chǔ)上，為提高溶解氧濃度可以引入氧氣載體。而且鑒于氧氣載體中氧氣、二氧化碳等非極性分子的較高的溶解度以及載體的無毒性，氧氣載體應(yīng)用于人工肝生物反應(yīng)器中肝細(xì)胞的供氧將得到良好的效果，但是氧氣載體引入后，載體的體積分?jǐn)?shù)大小、氧合時基質(zhì)流速快慢，以及氧合氧分壓的高低等參數(shù)對肝細(xì)胞供氧的具體影響仍然有待于研究。

圖4 自適應(yīng)預(yù)測控制框圖Fig.4 The block diagram of adaptive predictive control

為保證生物反應(yīng)器中溶解氧濃度的精確控制，首先要解決溶解氧濃度實(shí)時測量的問題，文中對滿足實(shí)時測量要求的電化學(xué)和光學(xué)溶解氧傳感器進(jìn)行了比較，其中光學(xué)溶解氧傳感器由于小型化、精確度高、測量過程不受流速影響以及可以非接觸測量等特點(diǎn)，適合于生物人工肝中溶解氧測量。之后文章中介紹了幾種可用于人工肝生物反應(yīng)器溶解氧控制的方法，它們針對特定反應(yīng)器結(jié)構(gòu)達(dá)到了較高的控制精度。當(dāng)細(xì)胞供氧不足時，往往需要尋求幾個變量，比如攪拌率、基質(zhì)流速和進(jìn)氣量等共同控制溶解氧濃度，其中攪拌率或基質(zhì)流速的改變產(chǎn)生的剪切力易對細(xì)胞造成傷害。但當(dāng)引入氧氣載體解決了細(xì)胞充足供氧問題，在此基礎(chǔ)上，可以在基質(zhì)流速一定的條件下建立僅以進(jìn)氣量為控制變量的控制方程。不過氧氣載體量的多少對進(jìn)氣量調(diào)控的影響需要深入探討。文中最后提出了基于進(jìn)氣量的廣義自適應(yīng)預(yù)測控制算法，這種算法免去了模糊控制對大量專家經(jīng)驗(yàn)的需求，適用于時變、大滯后、非線性系統(tǒng)的控制，會使溶解氧的控制特性更加優(yōu)良。相信隨著這一領(lǐng)域研究的不斷深入，人工肝生物反應(yīng)器的性能必然會得到進(jìn)一步改進(jìn)與優(yōu)化，取得突破性的進(jìn)展。

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