肝動脈化療栓塞加灌注治療胃癌肝轉(zhuǎn)移療效評價

宗登偉 郭晨陽 黎海亮 程洪濤 肖金成 胡鴻濤 鄭琳 孟艷莉

肝轉(zhuǎn)移是影響胃癌預后的重要因素。大多數(shù)胃癌肝轉(zhuǎn)移患者失去手術(shù)根治機會，5年生存率低于10%［1，2］。失去手術(shù)機會胃癌肝轉(zhuǎn)移患者的標準治療方法為全身靜脈化療，而全身靜脈化療效果差［3，4］。肝轉(zhuǎn)移瘤血供為肝動脈，正常肝組織血供為門靜脈，因此，胃癌肝轉(zhuǎn)移可行肝動脈化療栓塞［5］。文獻表明，肝動脈藥物灌注療效優(yōu)于全身靜脈化療［6］。本研究對胃癌肝轉(zhuǎn)移患者進行肝動脈化療栓塞加藥物灌注治療，分析治療效果、生存率和生存期，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2006年4月至2007年4月40例胃癌肝轉(zhuǎn)移患者，其中男29例，女11例;年齡44～75歲，平均年齡62歲。入選標準:(1)病理及影像學確診為胃癌肝轉(zhuǎn)移;(2)無肝外轉(zhuǎn)移或有肝外轉(zhuǎn)移，但肝轉(zhuǎn)移是影響患者生存期的主要矛盾;(3)預計生存期≥3個月;(4)ECOG評分≤2分;(5)白細胞(WBC)≥3.5×109/L，血小板≥50×109/L，膽紅素 ＜ 正常值上限 1.5倍，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)及天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)＜正常值上限3倍，肌酐＜120 μmol/L，PT延長＜4 s;(6)無周圍神經(jīng)病變，無心肺功能衰竭，無嚴重冠心病。

1.2 治療方法 常規(guī)Seldinger方法穿刺右股動脈，行腹腔干、腸系膜上動脈造影明確病灶供血動脈、大小、分布及血供情況，確定栓塞劑用量，先行肝動脈化療栓塞:超液化碘油2～10 ml，奧沙利鉑(樂沙定)50 mg;栓塞完畢后用肝素鹽水封閉造影導管，尾部接三通，固定導管并包扎，患者送回病房，繼續(xù)行肝動脈灌注化療(TAI)，用藥:奧沙利鉑(樂沙定)0.1加入5% 葡萄糖500 ml經(jīng)導管勻速泵入(2 h)，CF 0.3加入5% 葡萄糖250 ml靜脈滴注(2 h)，5-Fu 1.5/m2加入5% 葡萄糖 500 ml經(jīng)導管勻速泵入(44 h)，灌注完畢后拔出導管，局部加壓包扎12 h。灌注同時給予止吐、保護胃黏膜、保肝及對癥支持治療藥物。間隔4周重復上述治療。出現(xiàn)下列情況時停止治療:(1)疾病進展;(2)出現(xiàn)難以耐受的不良反應;(3)患者要求終止治療;(4)能夠行外科切除或射頻消融治療。

1.3 療效評價 采用RECIST標準評價療效。(1)目標病灶評價:完全緩解(CR):所有目標病灶消失;部分緩解(PR):基線病灶長徑總和縮小≥30%;病變進展(PD):基線病灶長徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶;病變程度(SD):基線病灶長徑總和有縮小但未達到PR或有增加但未達到PD。(2)非目標病灶的評價:CR:所有非目標病灶消失和腫瘤標志物水平正常;SD:一個或多個非目標病灶和(或)腫瘤標志物高于正常持續(xù)存在;PD:出現(xiàn)一個或多個新病灶和(或)存在非目標病灶進展?？傆行?CR+PR。

1.4 隨訪 一般檢查(體重，ECOG評分)，實驗室檢查(肝腎功能，凝血四項，腫瘤標記物，包括CEA、CA199)，心電圖，胸部CT平掃，腹部增強CT。影像學資料隨訪至患者死亡。

2 結(jié)果

2.1 療效 本組40例共治療115周期(1～6周期，平均2.9周期)。CR 4例(10%)(圖1)，PR 20例(50%)(圖2)，SD 8例(20%)，PD 8例(20%)，總有效率60%。失去隨訪2例(5%)。

圖1 患者，女，46歲，胃癌肝轉(zhuǎn)移，行4周期治療后復查CT病變消失

2.2 生存率 至2010年4月，死亡30例(死于全身多發(fā)轉(zhuǎn)移惡病質(zhì)13例，死于肝昏迷7例，死于消化道大出血7例，死于肝腎綜合征3例)，失去隨訪2例，存活8例。1年生存率78%，2年生存率52%，3年生存率23%。從介入治療始中位生存期25個月，中位無疾病進展生存期17個月。

圖2 患者，男，61歲，胃癌肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移，行2周期治療后復查CT，病變內(nèi)碘油沉積好，病變明顯縮小

2.3 并發(fā)癥 40例119周期治療中，大部分在化療栓塞后出現(xiàn)栓塞后綜合征(發(fā)熱、嘔吐、肝區(qū)疼痛)，給予對癥治療后1～7 d消失。出現(xiàn)Ⅲ度骨髓抑制5例，在第2周期出現(xiàn)2例，在第4周期出現(xiàn)3例，給予粒細胞集落刺激因子(里亞金針，300 μg)，治療后均在5 d內(nèi)恢復正常，無患者出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制。出現(xiàn)Ⅲ度消化道反應8例，主要表現(xiàn)為腹瀉，5例給予蒙脫石散(思密達)后2 d恢復正常，3例給予易蒙?？诜? d后恢復正常，無患者出現(xiàn)Ⅳ度消化道反應。40例無1例出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥。

3 討論

肝轉(zhuǎn)移是影響胃癌預后的重要因素。肝臟轉(zhuǎn)移瘤控制能延長胃癌肝轉(zhuǎn)移患者生存期［3］。正常肝臟營養(yǎng)血供主要是門靜脈提供，而肝腫瘤主要是肝動脈提供［5］。肝動脈灌注化療使肝臟的藥物濃度為全身的100～400倍，而瘤區(qū)藥物濃度高于正常肝組織5～20倍。TACE能夠提高腫瘤病灶的藥物濃度，其有效率高于全身化療［6］。本研究采用TACE+TAI治療轉(zhuǎn)移性肝癌的優(yōu)點為:奧沙利鉑(樂沙定)+超液化碘油行TACE，并在TACE后經(jīng)留置動脈導管的給藥方式，兼顧化療藥的全身總劑量、原發(fā)病灶的局部藥物濃度、以及轉(zhuǎn)移性肝癌主要為肝動脈供血的特點。本研究患者有效率達60%，明顯優(yōu)于靜脈化療，表明該治療方法有效。

文獻報道，經(jīng)肝動脈給予化療藥物，首過效應明顯，可以提高肝內(nèi)化療藥物濃度，同時可以在肝臟內(nèi)清除，可以明顯減少肝外器官對藥物的吸收量，從而降低全身不良反應［6］。該研究5例出現(xiàn)Ⅲ度骨髓抑制，給予給予升白細胞藥物治療后均在5 d內(nèi)恢復正常，無患者出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制;8例出現(xiàn)Ⅲ度消化道反應，對癥治療后均在短期恢復正常，無患者出現(xiàn)Ⅳ度消化道反應;無因不良反應而減少藥物用量。

本研究存在一定局限性。本研究沒有設立靜脈化療對照組，只是與既往文獻報道靜脈化療相比較［3－5］。根據(jù)肝轉(zhuǎn)移瘤供血特點，動脈內(nèi)藥物灌注及化療栓塞在藥物濃度及阻斷腫瘤供血方面優(yōu)于靜脈化療［6］。

肝動脈藥物灌注加化療栓塞治療胃癌肝轉(zhuǎn)移是一種有效的治療方法。近來報道經(jīng)肝動脈注入放射性微粒及基因藥物治療原發(fā)性肝癌及肝轉(zhuǎn)移癌，可以延長治療周期和提高療效［7］。也有報道加用分子靶向藥物治療胃癌肝轉(zhuǎn)移，取得令人鼓舞療效［8］。

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