他克莫司治療兒童激素耐藥型腎病綜合征的臨床觀察

黃小英 林素惠 文海聆 張松麗

（1 廣東省惠州市第一人民醫(yī)院兒科，廣東 惠州 516001；2 廣東省惠州仲愷高新區(qū)人民醫(yī)院，廣東 惠州 516001）

腎病綜合征是兒童泌尿系統(tǒng)最常見的疾病，糖皮質(zhì)激素依然是目前腎病綜合征的主要治療藥物。多數(shù)兒童對(duì)激素治療敏感，而困擾臨床醫(yī)師的激素耐藥型腎病綜合征（SRNS），治療仍相當(dāng)棘手。當(dāng)前，一般采用免疫治療法對(duì)激素耐藥型腎病進(jìn)行治療。在免疫治療中，免疫抑制劑起著至關(guān)重要的作用，因此尋找新型有效的抑制劑成為腎病醫(yī)療界的共同追求方向?，F(xiàn)如今，效果較好的免疫抑制劑主要有環(huán)磷酰胺、霉酚酸酯、環(huán)孢素A等。但仍有部分激素耐藥型腎病綜合征患兒效果不佳。有國內(nèi)外報(bào)道FK506治療難治性腎病綜合征取得較好的療效[1]。惠州市第一人民醫(yī)院從2008年1月以來使用FK506治療10例兒童激素耐藥型腎病綜合征患兒，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2008年1月，惠州市第一人民醫(yī)院接受并治療10例住院患兒，臨床資料詳細(xì)情況見表1。

表1 10例患兒臨床資料

1.2 檢測標(biāo)準(zhǔn)及項(xiàng)目

檢測標(biāo)準(zhǔn)依照2001年中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)腎臟病學(xué)組所立標(biāo)準(zhǔn)[2]。所有病例治療前后均檢測24h尿蛋白定量、血漿白蛋白（Alb）、血漿膽膽固醇（Cho）等。

1.3 療效判斷

完全緩解：臨床癥狀與體征消失，血生化及尿檢查完全正常。部分緩解：臨床癥狀與體征減輕，尿蛋白陽性＜（+++）。未緩解：臨床癥狀與體征存在，尿蛋白≥（+++）。

1.4 腎活檢

對(duì)所有患兒進(jìn)行腎活檢，明確其病理類型。病理分型：微小病變型4例，膜性腎?。∕N）2例，局灶節(jié)段性腎小球腎炎（FSGS）4例。

1.5 治療方案

主要減少了激素的使用，并讓患兒口服FK506。激素逐漸減量，并停用其他免疫抑制劑。口服FK506劑量：初始劑量0.1～0.15mg/（kg·d）。因其個(gè)體代謝差異較大，故維持有效濃度劑量差異也較大，故要求監(jiān)測其血藥濃度，開始1月內(nèi)每1～2周監(jiān)測FK506的血藥濃度，有效血藥濃度維持在5～10ng/mL，總療程12～24個(gè)月。所有患兒都進(jìn)行隨訪。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

全部數(shù)據(jù)采用SPSS14.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，治療前后比較采用t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 10例患兒經(jīng)FK506治療2個(gè)月后，完全緩解7例，部分緩解2例，無效1例。顯效時(shí)間為14～35d，浮腫消失，尿蛋白轉(zhuǎn)陰或顯著減少。10例患兒治療后4周各項(xiàng)臨床生化檢測指標(biāo)明顯改善，與治療前比較有顯著差異（P＜0.05）。見表2。

表2 FK506治療前后實(shí)驗(yàn)室參數(shù)變化（n=10）

2.2 不良反應(yīng)

2例患兒出現(xiàn)惡心，嘔吐等胃腸道癥狀，1例出現(xiàn)一過性血肌酐升高，停藥后上述癥狀緩解。所有患兒治療前后血壓無顯著改變。

3 討 論

一般來說，腎病的最佳治療效果表現(xiàn)為：感染、腎功能不全、血栓等并發(fā)癥會(huì)顯著地減少，尿白迅速消失，藥物不良反應(yīng)減少，生活質(zhì)量得到明顯的提高。對(duì)于SSNS兒童（激素敏感性腎病兒童）來說，一般經(jīng)過10～14d的激素治療后，尿蛋白會(huì)減少或消失。但對(duì)于SRNS兒童（激素耐藥型腎病綜合征）來說，治療4～8周后尿蛋白并沒有顯著的降低，仍然呈陽性。從SRNS兒童的病例中可以發(fā)現(xiàn)，患兒中的尿蛋白不僅使體內(nèi)的蛋白丟失，而且還使小管質(zhì)纖維化，極可能發(fā)展至終末腎病。因此，如何解除激素耐藥已成為臨床醫(yī)師亟待解決的問題。60年代以來，環(huán)磷酰胺治療腎病綜合征，免疫抑制劑治療激素耐藥型腎病已成為醫(yī)學(xué)界治療腎病的共識(shí)，除此之外，研究新型的免疫抑制劑也是醫(yī)療腎病的重要方向之一。

FK506作為一種新型的免疫抑制劑，作用型強(qiáng)，不良反應(yīng)也相對(duì)較少，因此能夠取代CsA（環(huán)孢菌數(shù)A）作為首選免疫抑制劑。FK506是一種高度脂溶性的大環(huán)內(nèi)內(nèi)酯類抗生素，分子量為822.5道爾頓。近年來發(fā)現(xiàn)激素沖擊治療對(duì)腎小球疾病無效并且會(huì)造成腎毒性損害，對(duì)環(huán)孢素A中毒以及急性腎小管壞死的患兒有治療作用[3]。從2008年1月起，惠州市第一人民醫(yī)院對(duì)10例激素耐藥型腎病患兒使用FK506進(jìn)行治療，結(jié)果顯示7例患兒能夠被完全緩解，2例得到部分緩解，顯效時(shí)間為14～35d。提示FK506可有效的減少蛋白尿，對(duì)激素耐藥的腎病綜合征有明顯效果，可完全或部分減輕腎病綜合征的癥狀。FK506主要通過干擾鈣依賴性信號(hào)來和FK結(jié)合蛋白結(jié)合，從而達(dá)到降低脯氨酰-順反異構(gòu)酶的活性，抑制汰基等效果。因此，它能阻斷T細(xì)胞的磷酸化，使轉(zhuǎn)錄IL-2，IL2-R，INF-r等的基因受到阻遏，抑制T細(xì)胞G0向G1轉(zhuǎn)化，進(jìn)而抑制T細(xì)胞的增殖。從另外一個(gè)方面講，F(xiàn)K506能夠通過抑制T細(xì)胞的生長而間接影響B(tài)細(xì)胞及抗體的生成，最終引起免疫抑制，達(dá)到治療腎小球疾病的目的[4]。

本組10例患兒未發(fā)現(xiàn)有明顯肝腎功能損害，高血壓等嚴(yán)重毒副作用，部分可見嘔吐等胃腸道癥狀。由于本組病例較少，F(xiàn)K506長期治療的安全性和預(yù)后有待進(jìn)一步研究。

FK506治療激素耐藥型腎病綜合征僅有個(gè)案和小樣本的臨床報(bào)道，但療效令人鼓舞。具有臨床研究前景。

[1] Sinha MD,MacLeod R,Rigby E,et al.Treatment of severe steroiddependent nephrotic syndrome (SDNS) in children with tacrolimus[J].Nephrol Dial Transplant,2006,21(7):1848-1854.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)腎臟病學(xué)組.小兒腎小球疾病的臨床分類,診斷及治療[J].中華兒科雜志,2001,39(12):746-747.

[3] 曾偉斌,鄧皓輝,鄺玉子.聯(lián)合免疫抑制劑對(duì)兒童難治性腎病綜合征的臨床療效及血清細(xì)胞因子的影響[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué),2009,15(13):3-4.

[4] 夏正坤,劉光陵,高遠(yuǎn)賦,等.FK506治療兒童不同病理類型腎病綜合征臨床觀察[J].臨床兒科雜志,2003,21(10):610-612.