來(lái)曲唑治療多囊卵巢綜合征所致不孕癥的療效

吳粵湘

（湖南省婁底市婦幼保健院，湖南 婁底 417000）

多囊卵巢綜合征（PCOS）是一種發(fā)病多因性、臨床表現(xiàn)呈多態(tài)性的內(nèi)分泌綜合征，其主要臨床表現(xiàn)為月經(jīng)失調(diào)、閉經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā)、雄激素過(guò)多、持續(xù)無(wú)排卵、不孕、多毛和卵巢多囊性增大、LH/FSH比值升高、高雄激素血癥、高泌乳素血癥、胰島素拮抗及相關(guān)的代謝失調(diào)等，是青少年到生育年齡婦女發(fā)生最常見且較復(fù)雜的病種之一，發(fā)病率為5%～10%。氯米芬（Clomifene，CC）常作為PCOS的一線促排卵藥物誘發(fā)排卵，但排卵率、妊娠率低，并有20%～25%的婦女存在CC抵抗。近來(lái)國(guó)外許多科研報(bào)道，來(lái)曲唑（letrozol，LE）為新一代代芳香化酶抑制劑，可以作為生育調(diào)節(jié)劑促進(jìn)人的卵泡發(fā)育，其促排卵效果得到廣泛肯定?，F(xiàn)將LE促排卵臨床應(yīng)用效果分析如下。

表1 LE組和CC組臨床指標(biāo)比較比較（χ±s）

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2009年1月至2009年12月在婁底市婦幼保健院就診的不孕患者90例，其不孕因素已通過(guò)各種檢查，排除免疫因素、輸卵管因素、男性因素等，確診為PCOS是其不孕的主要原因。90例患者根據(jù)年齡、不孕時(shí)間、體質(zhì)量指數(shù)等先分層，然后隨機(jī)分成LE組（來(lái)曲唑組）和CC組（來(lái)曲唑組）兩組，其中LE組43例，年齡22～39歲，平均（28.5±3.8）歲，不孕年限2～12年，平均約為（5.0±2.7）年，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）為（23.6±3.5）；CC組47例，年齡22～40歲，平均（28.0±4.6）歲，不孕年限2～11年，平均約為（4.5±2.5）年，BMI為（23.4±3.6）。2組患者年齡、不孕年限、BMI等指標(biāo)經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，差異無(wú)顯著性，具有可比性（P＞0.05）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)國(guó)家規(guī)劃教材《婦產(chǎn)科學(xué)》第7版的標(biāo)準(zhǔn)[1]：①稀發(fā)排卵或無(wú)排卵；②高雄激素的臨床表現(xiàn)和（或）高雄激素血癥；③卵巢多囊改變：超聲提示一側(cè)或雙側(cè)卵巢直徑2～9mm的卵泡≥12個(gè)，和（或）卵巢體積≥10mL；④3項(xiàng)中符合2項(xiàng)并排除其他高雄激素病因，先天性腎上腺皮質(zhì)增生、庫(kù)欣綜合征、分泌雄激素的腫瘤。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

參照2003年荷蘭鹿特丹會(huì)議提出的PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)：①年齡為20～40歲；②不育病程＞1年；③子宮輸卵管造影術(shù)檢查至少一側(cè)輸卵管通暢；④經(jīng)各種檢查證實(shí)子宮無(wú)畸形；⑤男方精液常規(guī)正常；⑥3個(gè)月內(nèi)未用任何激素類藥物或促排卵治療。

1.4 治療方案

月經(jīng)周期第3～7d，LE組服用來(lái)曲唑片（5mg/d），CC組服用枸櫞酸氯米芬膠囊（100mg/d），兩組均于第10天開始隔日1次陰道B超監(jiān)測(cè)卵泡及子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)發(fā)育情況，當(dāng)至少有一個(gè)卵泡平均直徑＞16mm時(shí)改為每天監(jiān)測(cè)，當(dāng)優(yōu)勢(shì)卵泡平均直徑＞18mm或尿LH（+）時(shí)肌內(nèi)注射絨促性素（HCG）5000U，注射后24～36h據(jù)宮頸黏液情況指導(dǎo)性生活，或超聲監(jiān)測(cè)卵泡破裂時(shí)，行人工授精術(shù)，適時(shí)觀察是否妊娠。觀察2組HCG日子宮內(nèi)膜厚度、HCG日優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù)、成熟卵泡數(shù)、排卵率、妊娠率、卵巢過(guò)度刺激綜合征（OHSS）發(fā)生率、未破卵泡黃素化綜合征（LUFS）發(fā)生率等指標(biāo)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法

應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料結(jié)果以±s表示，均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

LE組HCG日子宮內(nèi)膜的厚度明顯優(yōu)于CC組，HCG日優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù)及成熟卵泡數(shù)均明顯少于CC組，差異有高度顯著性（P＜0.01）。LE組排卵率、妊娠率均優(yōu)于CC組，差異有顯著性（P＜0.05），且LE組明顯傾向于單卵泡發(fā)育（P＜0.01）。LE組LUFS發(fā)生率低于CC組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。LE組沒(méi)有OHSS的發(fā)生，而CC組有2例。兩組均無(wú)多胎妊娠的發(fā)生。結(jié)果見表1。

3 討 論

CC是臨床用于PCOS患者的一線促排卵藥物，是一類非甾體類物質(zhì)，它的結(jié)構(gòu)與已烯雌酚很相似，直接作用在靶細(xì)胞的雌激素受體產(chǎn)生強(qiáng)抗雌素，同時(shí)可以抑制較少雌激素的補(bǔ)充。CC通過(guò)拮抗下丘腦垂體的雌激素受體（ER），解除雌激素對(duì)下丘腦/垂體的反饋抑制作用，使垂體促性腺激素分泌增多，誘發(fā)卵泡生長(zhǎng)發(fā)育而達(dá)到調(diào)整月經(jīng)或妊娠的目的。但同時(shí)也占據(jù)子宮內(nèi)膜、宮頸組織上的ER，發(fā)揮抗雌激素作用，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜與自然周期相比變薄，組織分泌期轉(zhuǎn)化不充分，植入窗期吞飲泡減少，宮頸黏液分泌量減少、性狀黏稠，不利于精子穿行，以致對(duì)周期妊娠率和流產(chǎn)率均有影響[2]。同時(shí)存在卵巢過(guò)度刺激或多胎妊娠的風(fēng)險(xiǎn)，且治療費(fèi)用高。

LE是新一代代芳香化酶抑制劑，為人工合成的芐三唑類衍生物，其促排卵機(jī)制是通過(guò)抑制芳香化酶而使雌激素水平下降，解除雌激素對(duì)下丘腦和或腺垂體促性腺激素細(xì)胞的負(fù)反饋?zhàn)饔?，從而增加促性腺激素的分泌以刺激卵泡發(fā)育和排卵；LE可同時(shí)作用于卵巢局部，阻斷雄激素底物轉(zhuǎn)化為雌激素，使卵巢內(nèi)的雄激素堆積，從而增加卵泡對(duì)FSH的敏感度，促進(jìn)卵泡生長(zhǎng)及雌激素的生物合成[3]。且LE不與雌激素受體結(jié)合，故不占居雌激素受體，從而可以克服CC對(duì)子宮內(nèi)膜和宮頸黏液的不良影響。

筆者臨床觀察結(jié)果顯示，LE組的成熟卵泡數(shù)以及優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù)均少于CC組，但排卵率優(yōu)于CC組（P＜0.05），LUFS的發(fā)生率雖低于CC組，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能是選擇的病例數(shù)偏少。LE組的成熟卵泡傾向于單卵泡發(fā)育，而單卵泡發(fā)育可降低多胎妊娠、OHSS的發(fā)生率。LE對(duì)子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)和宮頸黏液的不良影響也比CC小，比CC更接近生理情況，優(yōu)勢(shì)卵泡分泌產(chǎn)生的雌激素可以順利作用于宮頸及子宮內(nèi)膜組織，為精子穿透宮頸黏液到達(dá)輸卵管與卵子匯合，為受精卵在子宮腔的定位、黏著、植入創(chuàng)造更有利的生殖環(huán)境。同時(shí)同于LE半衰期也比CC短，只有45h，而CC為5d，所以服用LE后一旦停藥，一般經(jīng)5個(gè)半衰期就可以在人體完成清除，可較快恢復(fù)雌激素分泌，子宮內(nèi)膜上皮與間質(zhì)可迅速增生，血流增加，從而使卵泡成熟時(shí)的子宮內(nèi)膜能夠正常發(fā)育。本結(jié)果也顯示：LE組的HCG日子宮膜厚度明顯厚于CC組（P＜0.01），提示使用來(lái)曲唑可有效的改善子宮內(nèi)環(huán)境。因此，雖然LE組的優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù)及成熟卵泡數(shù)少于比CC組，但排卵率及臨床妊娠率仍比CC組相高。Polyzos等[4]認(rèn)為，來(lái)曲唑?yàn)镻COS提供新選擇，可有效改善妊娠率。

綜上所述，對(duì)于PCOS患者，來(lái)曲唑是有效的促排卵藥物，其排卵率較高，傾向于單卵泡發(fā)育，且對(duì)子宮內(nèi)膜的生長(zhǎng)無(wú)不良影響。該藥半衰期短，可有效避免常規(guī)促排卵治療中的許多弊病，又保持了較高的妊娠率，是PCOS所致不孕癥患者的優(yōu)先選擇藥物。但在臨床上，LE是否可以取代CC作為治療多囊卵巢綜合征不孕癥患者的第一線藥物，以及其長(zhǎng)期的效應(yīng)如何，還需要大量的更深入的研究考證。

[1] 樂(lè)杰.婦產(chǎn)科學(xué)[M].7版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2008:315-318.

[2] 林奕,孫文潔,雷莉,等.來(lái)曲唑與克羅米酚促排卵作用的研究[J].重慶醫(yī)學(xué),2009,38(24):3056-3057.

[3] Holzer H,Casper R,Tulandi T.A new era inovulation induction[J].Fertil Steril,2006,85(2):277-284.

[4] Polyzos NP,Tsappi M,Mauri D,et al.Aromatase inhibitors for infertility in polycystic ovary syndrome.The beginning or the end of a new era?[J].Fertil Steril,2008,89(2):278-280.