常見(jiàn)遺傳性聾致病基因研究進(jìn)展及基因診斷的臨床應(yīng)用

周學(xué)軍 歐陽(yáng)小梅 劉學(xué)忠

·綜述·

常見(jiàn)遺傳性聾致病基因研究進(jìn)展及基因診斷的臨床應(yīng)用

周學(xué)軍1，2歐陽(yáng)小梅1劉學(xué)忠1

耳聾的原因分為遺傳因素和環(huán)境因素，也可以是遺傳和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。遺傳性聾中30%的患者同時(shí)合并有外耳畸形或其他器官系統(tǒng)疾病，稱為綜合征型聾（syndromic hearing impairment SHI），其余70%的患者為非綜合征型聾（non－syndromic hearing impairment，NSHI）。根據(jù)遺傳模式，遺傳性聾又分為常染色體顯性（DFNB）、隱性（DFNA）、性連鎖和線粒體母系遺傳性聾。在NSHI中，DFNB占80%，DFNA約占15%～20%，性連鎖和線粒體遺傳性聾約占1%［1］。迄今為止，已發(fā)現(xiàn)400多個(gè)伴有聽(tīng)覺(jué)障礙的綜合征，鑒定出與之相關(guān)的遺傳缺陷30多個(gè)，而在NSHI中，已定位了100多個(gè)致病位點(diǎn)（http：／／webh01.ua.ac.be／hhh／），克隆了70多個(gè)耳聾基因。近年來(lái)，遺傳性聾致病的分子生物學(xué)研究發(fā)展迅速，有關(guān)耳聾基因及其功能方面的研究成果令人矚目，本文就常見(jiàn)遺傳性耳聾基因的結(jié)構(gòu)功能、表型特點(diǎn)、人群分布的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 綜合征型聾

綜合征型聾在語(yǔ)前聾患者中占30%，但極少出現(xiàn)語(yǔ)后聾，其正確診斷對(duì)于患者及其家族成員的伴發(fā)器官或系統(tǒng)（如腎臟、眼部等）病變監(jiān)控具有重要的意義。臨床上有些綜合征容易診斷，有些則需要對(duì)可疑個(gè)體進(jìn)行系統(tǒng)的檢查才能獲得診斷，由于腎臟和眼部是綜合征型聾最常伴發(fā)病變的器官，而且臨床表現(xiàn)較為隱蔽，因而需要進(jìn)行詳細(xì)的?？茩z查。常見(jiàn)綜合征型聾的突變基因及臨床特點(diǎn)見(jiàn)表1。

2 非綜合征型聾

GJB2基因突變所致非綜合征型遺傳性聾為雙側(cè)對(duì)稱性語(yǔ)前聾，主要的聽(tīng)力曲線圖為殘余型、斜坡型和平坦型，極少數(shù)為U型，但沒(méi)有以低頻下降為主的上升型曲線。聽(tīng)力損傷程度變異較大，可從輕度到極重度，例如35delG純合子突變患者，大多數(shù)出現(xiàn)極重度聾，但仍有部分患者為中度聾，極少數(shù)為輕度聾［6］?；蛐秃捅硇偷年P(guān)系研究表明，GJB2突變中，出現(xiàn)2個(gè)缺失突變的患者的耳聾程度較缺失／錯(cuò)義雜合突變的患者重，而2個(gè)錯(cuò)義突變的患者耳聾程度最輕［6，7］。據(jù)推測(cè)，GJB2基因突變的這些表型變化，很可能與修飾基因的作用有關(guān)，但迄今尚未得到證實(shí)［8］。

由于GJB2基因突變?cè)谶z傳性聾中的高發(fā)生率，不同種群中均存在某一優(yōu)勢(shì)突變，而且其基因短小，只有2個(gè)外顯子，編碼226個(gè)氨基酸，因此，GJB2基因突變篩查已經(jīng)成為耳聾分子檢測(cè)的最基本項(xiàng)目。35del G突變篩查在歐美國(guó)家、167del T突變篩查在猶太人群以及235delC突變篩查在東亞國(guó)家都已經(jīng)獲得了很好的開(kāi)展。Liu等［9］對(duì)118名中國(guó)非綜合征型聾先證者檢測(cè)GJB2基因，發(fā)現(xiàn)235delC突變的比例最高。Dai等［10］對(duì)中國(guó)3 004例NSHI患者進(jìn)行GJB2基因突變篩查，鑒定出488例（16.3%）至少攜帶一個(gè)235delC突變位點(diǎn)，其中純合突變233例（7.8%），雜合突變255例（8.5%）。

2.2 SLC26A4基因－DFNB4 SLC26A4基因又名PDS基因，含有21個(gè)外顯子，編碼跨膜蛋白pendrin。Pendrin功能主要與碘／氯離子的轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)，并在甲狀腺、內(nèi)耳和腎臟中高表達(dá)。SLC26 A4基因突變可導(dǎo)致Pendred綜合征（PS）和非綜合征型聾（DFNB4），均可導(dǎo)致顳骨的發(fā)育畸形，包括大前庭水管綜合征（large vestibular aqueduct syndrome，LVAS）和Mondini畸形。研究表明，Pendred綜合征患者完全喪失碘／氯轉(zhuǎn)運(yùn)功能，而DFNB4患者碘／氯轉(zhuǎn)運(yùn)功能仍存在，但處于較低水平。

迄今為止，在感音神經(jīng)性聾患者中已發(fā)現(xiàn)150多種SLC26A4突變類型（http：／／www.healthcare.uiowa.edu／labs／pendredandbor／slc Mutations.htm），其中絕大部分是錯(cuò)義突變，另外還有框移突變和剪接點(diǎn)突變。不同人種中突變的類型和發(fā)生頻率有很大差異，但大部分的病例都為散發(fā)。Campbell等［11］認(rèn)為，在白種人中，最常見(jiàn)的SLC26A4突變位點(diǎn)是L236P，其次為T416P和IVS8＋1G＞A；在西班牙裔中，最常見(jiàn)突變?yōu)镼514K［12］；而在亞洲，H723R在韓國(guó)和日本為頻發(fā)突變［13～15］，在中國(guó)，由LVAS或LVAS伴Mondini畸形導(dǎo)致的聽(tīng)力障礙中最常見(jiàn)的SLC26 A4基因突變是IVS7－2 A＞G［16～18］。有研究顯示IVS7－2A＞G突變?yōu)槭甲嫘?yīng)［19］。

表1 常見(jiàn)綜合征型聾

2.3 GJB6基因－DFNB1，DFNA3 GJB6基因位于染色體13q12上，編碼連接蛋白CX30，與GJB2基因相鄰。CX30與CX26在耳蝸內(nèi)同一部位表達(dá)，并且兩者編碼的氨基酸序列約77%相同。其刪除子從GJB6的5＇prime末端延伸到GJB2基因，因此有可能GJB6的刪除子也刪除GJB2的區(qū)域。GJB6與GJB2共同構(gòu)成了導(dǎo)致常染色體隱性感音神經(jīng)性聾的突變位點(diǎn)DFNB1［20］。GJB2或GJB6的雙等位基因突變或GJB2與GJB6共存的雜合突變均可導(dǎo)致NSHI。GJB6最常見(jiàn)的突變是342kb片段缺失，但隨種群不同變異很大，發(fā)生率最高的是西班牙、法國(guó)、以色列和英國(guó)，占所有DFNB1等位基因突變的5.9%～9.7%，在所有GJB2單等位基因突變患者中，342kb片段缺失發(fā)生率達(dá)50%［21］。單倍型分析顯示此突變?cè)诘孪氮q太人和西歐的一些國(guó)家中有明顯的始祖效應(yīng)存在［22］。另外2個(gè)GJB6突變位點(diǎn)是232kb和309kb片段缺失，不同種群中的發(fā)病率差異很大，中國(guó)目前尚無(wú)342kb、232kb和309kb片段缺失病例報(bào)道。

單個(gè)導(dǎo)致非綜合征型顯性遺傳性聾的GJB6突變目前僅在少數(shù)患者報(bào)道。Grifa等通過(guò)對(duì)198名耳聾患者進(jìn)行GJB6基因突變篩查，在一個(gè)顯性遺傳的意大利家系中發(fā)現(xiàn)T5M錯(cuò)義突變。與其他幾個(gè)Connexin蛋白一樣，GJB6基因的錯(cuò)義突變，還可以導(dǎo)致遺傳性皮膚綜合征（clouston syndrome）。

2.4 MYO7A基因－DFNB2，DFNA11 MYO7A基因定位于染色體11q13.5，有48個(gè)外顯子，編碼肌球蛋白myosinⅦA。myosinⅦA屬于非常規(guī)肌球蛋白，在人胎兒內(nèi)耳的內(nèi)外毛細(xì)胞、前庭半規(guī)管的Ⅰ、Ⅱ型毛細(xì)胞均有表達(dá)，其功能目前尚不清楚，但認(rèn)為其與細(xì)胞內(nèi)膜的交通調(diào)控有關(guān)。MYO7A基因突變可導(dǎo)致DFNB2和DFNA11以及USH1B。目前已報(bào)告的突變位點(diǎn)在DFNB2有4個(gè)，DFNA11有5個(gè)，分別為在日本家系中發(fā)現(xiàn)的p.del A886－K887－K888、在美國(guó)家系中發(fā)現(xiàn)的p.G722R［23］、在荷蘭家系中發(fā)現(xiàn)的p.N458I［24］、在德國(guó)家系中發(fā)現(xiàn)的p.R853C［25］和在意大利家系中發(fā)現(xiàn)的p.A230V［26］；USH1B有126個(gè)（http：／／www.hgmd.cf.ac.uk／ac／gene.php？gene＝MYO7A）突變分布于整個(gè)MYO7A基因。

北朝中后期，羈旅生涯、流亡生活、婚姻愛(ài)情等題材在表達(dá)方式上已經(jīng)發(fā)生了潛在的變化，由直爽轉(zhuǎn)變?yōu)槲?。如《紫翎馬歌辭》：“高高山頭樹(shù)，風(fēng)吹葉落去，一去數(shù)千里，何當(dāng)還故處？”詩(shī)歌把動(dòng)亂時(shí)期背井離鄉(xiāng)的人，比作被山風(fēng)吹落飄向遠(yuǎn)方的樹(shù)葉，找不到自己的故里，委婉含蓄，給人很貼切的感覺(jué)。又如北魏胡太后所作《楊白花歌》：

DFNB2臨床表現(xiàn)為非特異性的語(yǔ)前或語(yǔ)后聾，而DFNA11的表型特點(diǎn)為進(jìn)行性語(yǔ)后聾，無(wú)或僅有輕微的前庭功能障礙，聽(tīng)力損失的程度、聽(tīng)力曲線圖較為多變，與突變的位點(diǎn)有關(guān)，p.A230V、p.R853C和p.del A886－K887－K888的聽(tīng)力曲線為平坦型或高頻下降型，p.N458I和p.G722R則為上升型曲線［23～26］。

2.5 GJB3基因－DFNA2 GJB3基因定位于人類染色體1p33－p35，編碼有270個(gè)氨基酸的縫隙連接蛋白Connexin31。最早在中國(guó)的2個(gè)DFNA小家系中發(fā)現(xiàn)該基因的錯(cuò)義突變和無(wú)義突變，從而定位并成功克隆了GJB3基因。同時(shí)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明GJB3基因在大鼠耳蝸中有表達(dá)。Liu等在25個(gè)中國(guó)DFNB家系中檢測(cè)GJB3，發(fā)現(xiàn)其中2個(gè)家系成員攜帶GJB3復(fù)合雜合突變，其中之一為423－425del ATT的3bp缺失，另一為423A＞G突變，其結(jié)果證明了GJB3突變不僅能導(dǎo)致常染色體顯性非綜合征型聾，也能導(dǎo)致常染色體隱性非綜合征型聾。DFNA2臨床多表現(xiàn)為高頻聽(tīng)力受損的進(jìn)行性語(yǔ)后聾。

2.6 WFS1基因－DFNA6／14／38 WFS1基因定位于4p16.1，編碼跨膜結(jié)構(gòu)蛋白wolframin，主要分布在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，可能參與蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)及調(diào)節(jié)鈣離子的動(dòng)態(tài)平衡，其在外周聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)的表達(dá)目前尚未清楚。WFS1基因突變可以引起常染色體顯性感音神經(jīng)性聾（DFNA6／14／38）和常染色體隱性Wolframin綜合征。目前已經(jīng)至少發(fā)現(xiàn)了該基因的30多種導(dǎo)致DFNA6／14／38的錯(cuò)義突變［27，28］和200多種導(dǎo)致Wolframin綜合征的突變（http：／／www.khri.med.umich.edu／research／lesperance＿lab／low＿freq.php）。研究顯示當(dāng)WFS1基因發(fā)生失活突變時(shí)導(dǎo)致wolframin綜合征，而在編碼C－末端第8外顯子的非失活性雜合錯(cuò)義突變則導(dǎo)致低頻下降為主的感音神經(jīng)性聾［29］。

DFNA6／14／38患者臨床表現(xiàn)為發(fā)展緩慢、雙側(cè)對(duì)稱的低頻聽(tīng)力下降［30，31］，此不同于DIAPHI基因突變引起的DFNA1。言語(yǔ)辨別率良好，如果僅在2 k Hz及以下頻率受累時(shí)，常不自覺(jué)耳聾的存在，隨著年齡增大，高頻區(qū)聽(tīng)力也逐漸受累，聽(tīng)力曲線變?yōu)槠教剐?。Wolframin綜合征表現(xiàn)為典型的發(fā)展迅速的高頻聽(tīng)力下降，在人群中的雜合性攜帶率為0.3%～1%。因此，對(duì)于有陽(yáng)性家族史的低頻感音性聾患者進(jìn)行WFS1基因的篩查是有價(jià)值的。

2.7 COCH基因－DFNA9 COCH基因定位于14q12－q13，它編碼cochlin蛋白，在耳蝸基蝸螺旋緣和螺旋韌帶的纖維細(xì)胞以及前庭迷路內(nèi)的半規(guī)管壺腹脊感覺(jué)上皮的間質(zhì)細(xì)胞內(nèi)高表達(dá)。目前在10多個(gè)DFNA9家系中共發(fā)現(xiàn)了12種COCH基因突變－V66G、G88E、W117R、P51S、I109N、A119T、I109T、C542F、G87W、M512T、C542Y和V104del［32］。

DFNA9是目前發(fā)現(xiàn)的伴有前庭功能障礙的常染色體顯性非綜合征型聾之一，其表型在不同人群中較一致，大部分家系表現(xiàn)為40～60歲之間的進(jìn)行性感音神經(jīng)性聾［33］，個(gè)別家系耳聾進(jìn)展于20～40歲之間。初期為高頻聽(tīng)力受損，繼之所有頻率受累，直至60～80歲發(fā)展為重度－極重度聾，部分患者出現(xiàn)類似于梅尼埃病的前庭功能障礙。DFNA9耳聾的外顯率幾乎為100%，而在某些家系，前庭功能障礙也表現(xiàn)為完全的外顯率［33］，一般伴有前庭功能障礙的患者聽(tīng)力下降比較嚴(yán)重。

2.8 母系遺傳線粒體基因突變 線粒體DNA（mt DNA）是除核DNA外唯一存在于細(xì)胞內(nèi)的遺傳物質(zhì)。共有37個(gè)編碼基因，編碼13種m RNAs、2種r RNA和22種t RNA。在有性生殖中，只有卵子才能將線粒體遺傳給受精卵，因此，線粒體基因突變只能遺傳自母系。

線粒體基因突變性耳聾在不同人群中發(fā)病率不同，有相當(dāng)一部分的語(yǔ)后聾患者源自于線粒體基因突變［34］，但很少引起語(yǔ)前聾。線粒體基因突變性耳聾分為綜合征型和非綜合征型耳聾，導(dǎo)致的綜合征有MERRF綜合征、MELAS綜合征、Pearson綜合征、Kearns－Sayre綜合征和母系遺傳性糖尿?。@綜合征。對(duì)耳蝸的影響為外毛細(xì)胞功能喪失，而耳蝸移植治療有效表明耳蝸神經(jīng)未受影響。

多個(gè)線粒體基因突變可導(dǎo)致非綜合征型聾，其中最常見(jiàn)的是12Sr RNA基因上1555A＞G的突變。此突變最早報(bào)告于一個(gè)大的阿拉伯－以色列家族，大部分受累患者表現(xiàn)為嬰兒期發(fā)病的重度－極重度聾，部分為成年發(fā)病，而個(gè)別成員聽(tīng)力正常，繼而發(fā)現(xiàn)該家系耳聾的表型可能與8號(hào)染色體上的一個(gè)未知的顯性基因有關(guān)。目前，大量研究表明1555A＞G突變與氨基糖苷類抗生素（AmAn）所致的藥物性聾有關(guān)［34］。據(jù)分析，當(dāng)線粒體DNA存在1555 A＞G突變時(shí)，在AmAn存在的條件下，線粒體ATP產(chǎn)生不足，引起細(xì)胞內(nèi)外Na＋、K＋、Ca＋等離子濃度失衡，導(dǎo)致耳蝸和前庭細(xì)胞損傷或死亡。攜帶1555A＞G突變的個(gè)體對(duì)AmAn特別敏感，即使小劑量使用也可能致聾，由于不同修飾基因的作用，1555 A＞G突變的表型變化也非常大［35］。1555A＞G突變率在西班牙人中為27%。在日本，無(wú)氨基糖苷類藥物接觸史的極重度耳聾個(gè)體中1555A＞G突變攜帶率為1%。其他導(dǎo)致非綜合征型聾的線粒體基因突變包括t RNAser（UCN）上的7445A＞G、7472insC、7510T＞C和7511T＞C突變。此外，12Sr RNA的961位點(diǎn)突變和1095T＞C突變可能與藥物性聾和非綜合征型聾有關(guān)［36～38］。在中國(guó)，由于Am An的大量應(yīng)用，線粒體基因突變性耳聾發(fā)病率顯著不同，Li等［36］對(duì)中國(guó)散發(fā)的氨基糖苷類抗生素致聾和非綜合征型聾的兒童進(jìn)行了線粒體12SrRNA突變的系統(tǒng)分析，發(fā)現(xiàn)在這一人群中48%為氨基糖苷類藥物性聾，1555A＞G突變占氨基糖苷類藥物性聾和非綜合征型聾的13%和2.9%，961位點(diǎn)突變分別占1.7%和4.4%。

3 常見(jiàn)遺傳性聾致病基因的診斷意義及臨床應(yīng)用

目前，在大部分發(fā)達(dá)國(guó)家，新生兒聽(tīng)力篩查已常規(guī)化，經(jīng)過(guò)聽(tīng)力篩查發(fā)現(xiàn)的重度－極重度聾兒童，即可進(jìn)行耳聾基因篩查。眾多非綜合征型聾基因中，GJB2、SLC26A4突變?cè)诓煌@人群中均占有極高的比率，個(gè)別基因突變又與患者某些臨床特征相關(guān)聯(lián)，這些基因又存在著外顯子不大、有突變熱點(diǎn)或區(qū)域的特點(diǎn)，適合采用測(cè)序、限制性酶切、斑點(diǎn)雜交或基因掃描技術(shù)進(jìn)行篩查，這使得臨床上采用正確的基因篩查策略，在短期內(nèi)完成耳聾遺傳學(xué)診斷成為可行。

3.1 在中國(guó)，GJB2、SLC26A4和線粒體基因突變導(dǎo)致的耳聾占遺傳性聾的30%～50%［39，40］，因此，新生兒出生后即針對(duì)頻發(fā)的GJB2、SLC26A4、線粒體1555A＞G突變進(jìn)行篩查，可以快速簡(jiǎn)便的早期發(fā)現(xiàn)相當(dāng)一部分遺傳性聾患兒。

3.2 耳聾如與氨基糖苷類抗生素使用相關(guān)，或者有明確的母系遺傳特征，須進(jìn)行線粒體基因突變篩查，其中12SrRNA基因上的1555A＞G突變?yōu)楹Y查重點(diǎn)。對(duì)攜帶mt DNA 1555A＞G突變?nèi)巳好鞔_告知終生禁用氨基糖苷類藥物，可有效避免藥物性聾的發(fā)生。

3.3 SLC26A4基因突變發(fā)病率在ARNSHI中僅次于GJB2突變，臨床上表現(xiàn)為進(jìn)行性的高頻下降型耳聾或同時(shí)伴有甲狀腺腫、前庭導(dǎo)水管擴(kuò)大或Mondini畸形的患者，須重點(diǎn)篩查SLC26A4基因，篩查位點(diǎn)在歐美國(guó)家主要為L(zhǎng)236P、T416P、IVS8＋1G＞A，在亞洲則主要為IVS7－2A＞G和H723R。在大前庭水管綜合征患者，鑒定出SLC26A4基因突變后，相當(dāng)一部分尚無(wú)聽(tīng)力障礙或仍具有較好的殘余聽(tīng)力，對(duì)此類患者早期診斷，可以為其制訂一整套的生活指導(dǎo)方案，預(yù)防耳聾的發(fā)生或進(jìn)一步加重。由于SLC26A4基因突變篩查能夠先于CT檢查之前發(fā)現(xiàn)和確診LVAS，而且檢出率大于80%，在某些地區(qū)更容易進(jìn)行批量檢測(cè)，因而已經(jīng)成為顳骨CT篩查的重要補(bǔ)充方法。

3.4 臨床表現(xiàn)為發(fā)展緩慢的、雙側(cè)對(duì)稱的2 k Hz以下低頻聽(tīng)力下降，須考慮篩查WFS1基因和MYO7A基因。

3.5 臨床表現(xiàn)為遲發(fā)的進(jìn)行性聽(tīng)力下降伴進(jìn)行性前庭功能障礙患者，提示重點(diǎn)篩查COCH基因。

3.6 聽(tīng)力篩查中出現(xiàn)ABR反應(yīng)陰性而OAE反應(yīng)陽(yáng)性的兒童，提示篩查OTOF基因。

3.7 耳聾遺傳模式為X－連鎖且伴有Mondini畸形等骨迷路的發(fā)育不良患者，應(yīng)考慮篩查POU3F4基因。如X－連鎖中－重度進(jìn)行性感音神經(jīng)性聾，應(yīng)考慮篩查PRPS1基因［41］。

耳聾基因診斷明確后，根據(jù)先證者及其父母親攜帶基因類型，結(jié)合遺傳規(guī)律，即可提供準(zhǔn)確的遺傳咨詢，評(píng)估再生育聾兒的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行耳聾產(chǎn)前診斷和耳聾基因遠(yuǎn)程診斷。

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（2009－12－07收稿）

（本文編輯 周濤）

10.3969／j.issn.1006－7299.2011.01.024

R764.44

A

1006－7299（2011）01－0073－05

1 邁阿密大學(xué)醫(yī)學(xué)院耳鼻咽喉科（佛羅里達(dá) 33136）； 2 海南醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院耳鼻咽喉科

劉學(xué)忠（Email：xliu＠m(xù)ed.miami.edu）