吉非替尼治療晚期肺腺癌療效的相關(guān)因素分析

何臣 劉明 周承志 徐軍

肺癌是臨床最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率增長迅速，為我國城市腫瘤相關(guān)死亡的主要病因，嚴(yán)重危害人類健康和生命，其中80%為非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)，主要包括鱗癌、腺癌和大細胞肺癌三種病理類型。大多數(shù)NSCLC患者確診時已經(jīng)是中晚期，失去手術(shù)根治機會，傳統(tǒng)的以含鉑類和紫杉類藥物化療為主的綜合治療療效較差、毒副作用大;以吉非替尼為代表的表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)酪氨酸激酶抑制劑以較好的療效、低副作用為非小細胞肺癌的治療帶來了新的曙光。吉非替尼的臨床療效存在顯著的個體差異，進一步的研究發(fā)現(xiàn):亞裔、女性、腺癌、非吸煙者及EGFR基因突變患者接受吉非替尼治療的療效顯著高于非亞裔，男性、非腺癌、吸煙者及EGFR基因野生型患者的療效［1］。以往文獻主要以非小細胞肺癌為研究對象，而吉非替尼對肺鱗癌、大細胞肺癌等幾乎沒有作用，故本文對接受吉非替尼治療的肺腺癌患者進行了回顧性分析，旨在探討肺腺癌患者接受吉非替尼治療療效的預(yù)測因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入分析的29例患者均為2005年12月至2007年12月期間在廣州醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤血液中心接受吉非替尼單藥治療且進行了EGFR基因突變檢測的晚期肺腺癌患者，所有患者均經(jīng)病理組織學(xué)或細胞學(xué)檢查確診為肺腺癌。其中男17例，女12例;年齡28～84歲，中位年齡57歲;吸煙者(吸煙量＞100支年)11例，不吸煙者(吸煙量≤100支年)18例。29例患者均接受過含有鉑類藥物的化療，聯(lián)合藥物分別為長春瑞濱、紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他濱。

1.2 治療方法 每例患者均給予吉非替尼250 mg，1次/d，清晨口服，連續(xù)服用，直至出現(xiàn)任何疾病進展的客觀證據(jù)或發(fā)生不可耐受的不良事件;28 d為1個治療周期，每個周期結(jié)束后進行療效評價。

1.3 毒副作用和療效評價 毒副作用按世界衛(wèi)生組織(WHO)抗癌藥物毒性反應(yīng)分為0～Ⅳ度。根據(jù)RECIST(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors)標(biāo)準(zhǔn)對客觀緩解率進行評價，即完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)及疾病進展(progression disease，PD)?？陀^緩解率包括經(jīng)至少相隔4周確認的CR或PR(CR+PR)。疾病控制率包括經(jīng)確認的腫瘤緩解者(CR+PR)及初次服用藥物至少6周后記錄到SD的患者(CR+PR+SD)。無進展生存期(progression free survival，PFS)是指患者從首次用藥到觀察到疾病進展或因任何原因死亡的時間間隔(以發(fā)生在先的事件計算)。

1.4 EGFR基因外顯子19缺失和外顯子21 L858R置換突變檢測:患者治療前清晨空腹抽取抗凝靜脈血2 ml，3000 r/min離心10 min后分離血漿，參照說明使用AxyPrep全血基因組小量提取試劑盒提取游離核酸;參照文獻所示條件［2］，使用酶切富集PCR法評估患者血漿標(biāo)本中EGFR基因外顯子19缺失和外顯子21L858R置換突變狀態(tài)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 12.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，吉非替尼治療客觀緩解率、疾病控制率與臨床特征及EGFR基因突變之間的相關(guān)性分析采用χ2檢驗;生存分析采用Kaplan-Meier方法，差異的顯著性檢驗采用log-rank檢驗。雙側(cè)檢驗P＜0.05為有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 EGFR基因外顯子19缺失和外顯子21L858R突變檢測結(jié)果 29例患者共檢測出EGFR基因突變15例，其中外顯子19缺失突變11例，外顯子21 L858R置換突變4例。EGFR基因突變與患者性別、吸煙史及臨床分期無明顯相關(guān)。

2.2 吉非替尼治療療效 在29例患者中CR 1例(3.4%)，PR 14例(48.3%)，SD 9例(31.1%)，PD 5 例(17.2%)，客觀緩解率為51.7%，疾病控制率為82.8%;29例患者目前均已進展，其中位無進展生存期為3.200(95%CI為2.036～4.364)個月;進一步分析各臨床病理因素與吉非替尼治療療效的關(guān)系，結(jié)果如表1所示:EGFR基因突變與否與吉非替尼治療客觀緩解率、疾病控制率、疾病無進展生存期明顯相關(guān);不吸煙患者吉非替尼治療客觀緩解率及疾病無進展生存期顯著優(yōu)于吸煙患者，本組吉非替尼治療療效與性別、臨床分期無關(guān)。

2.3 毒副反應(yīng) 本組患者接受吉非替尼治療的毒副反應(yīng)多為Ⅰ、Ⅱ度非血液學(xué)毒性，最常見的是皮膚毒性，包括皮疹、皮膚干燥、瘙癢、腫脹、脫皮等，發(fā)生率為72.4%(21/29);其他副反應(yīng)如腹瀉、胃部不適等，經(jīng)對癥治療后均能緩解;無一例患者觀察到肺間質(zhì)纖維化和骨髓功能異常和外周血象改變。

表1 臨床病理因素與吉非替尼治療療效的關(guān)系

3 討論

EGFR是一種跨膜蛋白，屬于HER家族的一員，廣泛表達于NSCLC，吉非替尼為低分子量苯胺喹唑啉的衍生物，能夠通過與EGFR酪氨酸激酶功能區(qū)競爭性結(jié)合，抑制EGFR的激活，阻斷下游信號傳導(dǎo)通路分子的活化，從而抑制細胞增生、血管生成、腫瘤擴散和遠處轉(zhuǎn)移。而且該藥給藥方法簡便易行，患者耐受性良好，因而成為NSCLC治療中富有前景的治療策略。

許多臨床研究結(jié)果顯示東方人群，不吸煙，女性，腺癌和EGFR基因外顯子19缺失和外顯子21L858R突變患者對吉非替尼治療更為敏感，療效更好。大部分女性、不吸煙肺癌患者的病理類型均為腺癌，且EGFR基因外顯子19缺失和外顯子21L858R突變也主要在肺腺癌患者中發(fā)生，因此臨床吉非替尼治療的靶向人群主要為肺腺癌患者。在本組29例腺癌患者的治療中，客觀緩解率為51.7%，疾病控制率為82.8%，明顯高于國內(nèi)外報道的吉非替尼治療非選擇性人群的數(shù)據(jù)［3，4］，而與錢軍［5］和王志剛等［6］報道吉非替尼治療肺腺癌的數(shù)據(jù)接近，結(jié)果進一步證實病理因素確實是影響吉非替尼治療療效的重要因素。

吸煙和EGFR基因突變與否一直以來被認為是影響吉非替尼治療療效的重要因素，然而目前有關(guān)吸煙和EGFR基因突變對于吉非替尼治療肺腺癌患者療效影響的報道甚少;因此本研究在前期建立以血漿游離核酸為篩查對象的、簡便、特異檢測常見的、具有肯定預(yù)測價值的EGFR基因19及21外顯子突變體酶切富集PCR法的基礎(chǔ)上，進一步分析了吸煙史和EGFR基因突變對于吉非替尼治療肺腺癌患者療效的影響。結(jié)果顯示:EGFR基因突變和不吸煙的患者其客觀緩解率均顯著高于EGFR基因野生型和吸煙的肺腺癌患者，且EGFR基因突變患者的接受吉非替尼治療后的疾病控制率也顯著高于EGFR基因野生型患者;此外EGFR基因突變和吸煙狀態(tài)在客觀緩解率上的優(yōu)勢，進一步體現(xiàn)在疾病無進展生存期上，EGFR基因突變和不吸煙患者其疾病無進展生存期均顯著優(yōu)于EGFR基因野生型和吸煙的患者。但本組人群中并未觀察到性別和吉非替尼治療客觀緩解率和疾病控制率有明顯相關(guān)，與徐崇銳等［7］報道吉非替尼治療男性患者和女性患者的療效類似的結(jié)果不謀而合。結(jié)果提示即便在肺腺癌患者中，影響吉非替尼治療轉(zhuǎn)歸的因素也可能是多方面的;因此，結(jié)合病理類型在內(nèi)的多因素預(yù)測指標(biāo)可能更好地預(yù)測吉非替尼治療的療效。

IDEAL(Iressa dose evaluation in advanced lung cancer)研究表明，吉非替尼毒副作用輕微，最常見的副作用是皮疹和胃腸道反應(yīng)，少見血液及骨髓系統(tǒng)毒副反應(yīng)［8］，我們的結(jié)果與其相符。因此，晚期肺腺癌患者接受吉非替尼治療，有可能避免化療的毒副作用，無需長期住院，從而降低住院費用，減輕經(jīng)濟負擔(dān)。

綜上所述，吉非替尼對于化療耐藥的晚期肺腺癌患者，療效明確，且毒副作用少，耐受性好。EGFR基因突變和吸煙與否是肺腺癌患者接受吉非替尼治療療效的重要預(yù)測因素。

［1］ Sharma SV，Bell DW，Settleman J，et al.Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer.Nat Rev Cancer，2007，7(3):169-181.

［2］ 何臣，劉明，周承志，等.非小細胞肺癌患者外周血表皮生長因子受體基因突變的檢測及臨床意義.中國呼吸與危重監(jiān)護雜志，2011，10(3):273-277.

［3］ 楊鷺，劉敘儀，方健，等.吉非替尼治療91例晚期非小細胞肺癌療效分析.中華腫瘤雜志，2006，28(6):474-477.

［4］ 張曉彤，李龍蕓，王樹蘭，等.吉非替尼治療晚期非小細胞肺癌療效觀察.中華結(jié)核和呼吸雜志，2005，28(3):180-183.

［5］ 錢軍，秦叔逵，楊柳青，等.吉非替尼治療非小細胞肺癌優(yōu)勢人群與非優(yōu)勢人群的比較研究.中華腫瘤防治雜志，2006，13(24):1882-1884.

［6］ 王志剛，段家華，姚杰，等.吉非替尼治療化療失敗晚期肺腺癌的臨床觀察.中華腫瘤防治雜志，2007，14(5):380-382.

［7］ 徐崇銳，林嘉穎，王震，等.性別與非小細胞肺癌患者吉非替尼療效之間的關(guān)系 .中華醫(yī)學(xué)雜志，2006，86(37):2606-2610.

［8］ Fukuoka M，Yano S，Giaccone G，et al.Multi-institutional randomized phaseⅡtrial of gefitinib for previously treated patients with advanced non-small-cell lung cancer(The IDEAL 1 Trial).J Clin Oncol，2003，21(12):2237-2246.