氯吡格雷聯(lián)合丁苯酞和奧扎格雷治療進(jìn)展性腦卒中的療效觀察

賈 舒，尹 琳

大連醫(yī)科大學(xué)附屬二院神經(jīng)內(nèi)科，遼寧大連 116027

進(jìn)展性腦卒中是臨床上較常見的一種卒中類型，病死率和致殘率均比較高?；颊咴诔霈F(xiàn)缺血性卒中后臨床癥狀48 h內(nèi)仍不斷進(jìn)展，最終出現(xiàn)較嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損[1]。造成進(jìn)展性腦卒中的原因很多，如急性期快速降壓、糖尿病血糖控制不良、高血脂、合并顱內(nèi)外大血管狹窄或閉塞等，針對(duì)相應(yīng)的影響因素，臨床上采用了很多治療方案，但仍有一部分患者在治療中病情進(jìn)行性加重，給患者造成了極大痛苦。因此在不斷的臨床治療中，我們希望能找到比較有效的藥物應(yīng)用到臨床中，通過(guò)大量的臨床實(shí)踐，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用氯吡格雷聯(lián)合丁苯酞和奧扎格雷治療進(jìn)展性腦卒中往往會(huì)取得較好的療效，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010年2月～2011年2月在我院神經(jīng)內(nèi)科住院的80例進(jìn)展性腦卒中患者，隨機(jī)分成兩組。每組40例。入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合1995年全國(guó)腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議通過(guò)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)顱腦MRI證實(shí)為新發(fā)腦梗死，排除腦出血。②發(fā)病48 h內(nèi)局灶性神經(jīng)功能缺損癥狀進(jìn)行性加重。③無(wú)全身嚴(yán)重并發(fā)癥，如有嚴(yán)重的肺、肝、腎功能不全者不能入選。④有出血史、消化道潰瘍或血液系統(tǒng)疾病者及有出血傾向者均不能入選。⑤合并意識(shí)障礙者不能入選。⑥臨床考慮為大面積腦梗者不能入選。⑦對(duì)應(yīng)用的藥物過(guò)敏者不能入選。⑧入選者血糖控制良好，沒(méi)有血壓降低過(guò)快的現(xiàn)象，病情加重與血糖過(guò)高或過(guò)低沒(méi)有直接關(guān)系，與血壓過(guò)低沒(méi)有直接關(guān)系。⑨有吞咽困難者、檢查不能合作者不能入選。

全部入選者年齡48～77歲。治療組中，男23例，女17例；對(duì)照組中，男25例，女15例，男女比例均衡。兩組在年齡、性別、既往史、伴發(fā)疾病積分及神經(jīng)功能缺損評(píng)分均具有可比性。

1.2 方法

將患者分為治療組和對(duì)照組，對(duì)照組給予氯吡格雷75 mg，每日1次口服，連用14 d。同時(shí)給予奧扎格雷80 mg加0.9%生理鹽水250 ml，1次/d，連用14 d。治療組：在給予同劑量同療程的氯吡格雷和奧扎格雷的基礎(chǔ)上加用丁苯酞口服，每次200 mg，每日4次，連用14 d。兩組在治療期間不得使用其他溶栓、抗凝、降纖治療。兩組均對(duì)高血壓、糖尿病及冠心病等給予相應(yīng)治療，維持水電解質(zhì)平衡、抗感染等治療措施均相似，也同時(shí)加用了他汀類藥物進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)脂和穩(wěn)定斑塊的治療，在病情穩(wěn)定后積極采取康復(fù)鍛煉的方式促進(jìn)病情康復(fù)。

1.3 觀察指標(biāo)

所有病例在治療前和治療后第14 d進(jìn)行美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中量表（NIHSS）評(píng)分和BI評(píng)分，同時(shí)治療前后進(jìn)行血常規(guī)、尿常規(guī)，肝、腎功能檢查，并觀察治療期間有無(wú)不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

運(yùn)用SPSS 11.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后NIHSS、BI評(píng)分比較

見表1。

2.2 不良反應(yīng)

未見明確不良反應(yīng)，治療14 d后行血常規(guī)、尿常規(guī)、肝、腎功能檢查未見異常。

3 討論

進(jìn)展性腦卒中是臨床上常見而又給醫(yī)生帶來(lái)很多困擾的疾病。對(duì)于所有的缺血性卒中的患者入院后都應(yīng)積極找尋缺血的病因，并針對(duì)病因進(jìn)行相應(yīng)的治療，但仍有很多因素導(dǎo)致腦灌注減少、側(cè)支循環(huán)代償不良、血栓向近心端擴(kuò)展等。特別是一些血管自身狹窄的程度嚴(yán)重且廣泛，影響了有效的側(cè)支循環(huán)的建立及血管自發(fā)的再通率，導(dǎo)致缺血半暗帶的不可逆損傷，缺血組織反復(fù)去極化。低灌注區(qū)的代謝率增加，病灶范圍擴(kuò)大，缺血性損傷區(qū)周圍的正常腦組織也加入到半暗帶中，半暗帶區(qū)擴(kuò)大外移，導(dǎo)致了臨床神經(jīng)功能缺損程度的進(jìn)行性加重[2]。所以針對(duì)治療進(jìn)展性腦卒中上除了抗血小板治療之外，中國(guó)腦血管病防治指南強(qiáng)調(diào)：恢復(fù)或改善缺血組織的灌注成為治療的重心，應(yīng)貫徹于全過(guò)程，以保持良好的腦灌注尤其是缺血部位的灌注具有重要意義。

表1 兩組前后 NIHSS、BI評(píng)分（x±s）

本研究在對(duì)照組中采用了兩種抗血小板聚集的藥物聯(lián)合應(yīng)用，以減少血栓形成的進(jìn)展；而治療組在聯(lián)合應(yīng)用抗血小板聚集的同時(shí)又加用了丁苯酞，治療后發(fā)現(xiàn)三者聯(lián)合治療進(jìn)展型腦梗死可從不同環(huán)節(jié)發(fā)揮作用，有效地降低了纖維蛋白原，抑制血小板聚集，抑制血栓繼續(xù)擴(kuò)大，增加缺血半暗帶血流量，阻止梗死面積擴(kuò)大，減輕神經(jīng)組織的損傷，明顯改善神經(jīng)功能缺損，提高臨床療效，且未見出血等不良反應(yīng)。

氯吡格雷是一種ADP受體阻滯劑，可與血小板膜表面ADP受體結(jié)合，使纖維蛋白原無(wú)法與糖蛋白受體結(jié)合，從而抑制血小板相互聚集。之所以本研究選用了氯吡格雷是因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)很多患者在多年長(zhǎng)期服用阿司匹林后可能存在阿司匹林抵抗，在增加阿司匹林用量后效果仍不佳，因而選用氯吡格雷來(lái)進(jìn)行抗血小板聚集治療，以減少阿司匹林抵抗現(xiàn)象對(duì)于治療進(jìn)展性卒中的影響；同時(shí)考慮到促進(jìn)血小板的聚集因素是多方面的，因此選用奧扎格雷與氯吡格雷聯(lián)合抗血小板聚集的方式，以減少血栓形成的進(jìn)展。奧扎格雷是TXA2合成酶抑制劑，具有獨(dú)特的抗腦血栓作用，它能選擇性抑制TXA2合成酶，降低體內(nèi)TXA2的濃度，同時(shí)促進(jìn)PGI2的生成。TXA2、PGI2均是花生四烯酸的代謝產(chǎn)物，PGI2具有強(qiáng)烈擴(kuò)張血管和抑制血小板聚集的作用；而TXA2與之相反，兩者的動(dòng)態(tài)平衡與微循環(huán)的調(diào)節(jié)有著重要的關(guān)系。當(dāng)腦卒中發(fā)生時(shí)，PGI2生成量減少，血小板功能發(fā)生改變，釋放TXA2增加[2]。奧扎格雷通過(guò)抑制TXA2合成及促進(jìn)PGI2的生成而改善兩者之間的失衡，可抑制血栓的形成和促進(jìn)血栓的溶解，有利于阻塞的血管再灌注，加速缺氧的恢復(fù)，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞功能恢復(fù)，從而改善臨床癥狀。

考慮丁苯酞與氯吡格雷和奧扎格雷的作用機(jī)制不同，本次研究中采用丁苯酞、氯吡格雷聯(lián)合和奧扎格雷治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用可以起到疊加作用。

丁苯酞結(jié)構(gòu)與天然的芹菜甲素相同，通過(guò)提高腦血管內(nèi)皮NO和PGI2的水平，抑制低糖低氧條件下細(xì)胞內(nèi)鈣升高[3]，抑制谷氨酸和5-羥色胺釋放[4]，降低花生四烯酸含量，抑制氧自由基和提高抗氧化酶活性等，作用于腦缺血所致的多個(gè)病理環(huán)節(jié)；明顯改善腦缺血病灶區(qū)的微循環(huán)和血流量，增加缺血區(qū)毛細(xì)血管數(shù)量；減輕腦水腫，縮小大鼠局部腦缺血的梗死面積[5]；改善腦能量代謝，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，抑制血栓形成等。研究表明，丁苯酞主要在血管內(nèi)皮細(xì)胞起這種作用。由于缺血性卒中發(fā)生發(fā)展過(guò)程中缺血是始因，缺血性損傷為其病變核心，因此修復(fù)血管更加重要。血管保護(hù)作為缺血性卒中的一種極其重要的治療理念，日漸被研究者們重視[6]。既往的臨床研究表明，丁苯酞對(duì)急性缺血性卒中的治療安全、有效，推薦可作為急性缺血性卒中的早期用藥[7]。

本研究發(fā)現(xiàn)在治療14 d后，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)出血、胃腸功能不適、肝腎功能受損的副作用。治療組氯吡格雷聯(lián)合丁苯酞和奧扎格雷的應(yīng)用較對(duì)照組氯吡格雷聯(lián)合奧扎格雷的NIHSS及BI評(píng)分均有明顯改善，說(shuō)明對(duì)改善進(jìn)展性腦卒中患者的神經(jīng)功能缺損、恢復(fù)日常生活能力療效，治療組明顯高于對(duì)照組，因此三者聯(lián)合應(yīng)用治療進(jìn)展性卒中療效較好，且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，值得臨床推廣。

[1]王維治,羅祖明.神經(jīng)病學(xué)[M].5版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2004:134-135.

[2]Muller I,Seyfarth M,Rudiger S,et al.Effect of a high loading dose of clopidogrel on platelet function in patients under going coronary stent placement[J].Heart 2001,85(1):92.

[3]熊杰,馮亦璞.丁基苯酞對(duì)低糖低氧引起神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鈣升高的作用[J].藥學(xué)學(xué)報(bào),1999,34(12):893-897.

[4]種兆忠,馮亦璞.丁基苯酞對(duì)大鼠皮層神經(jīng)元損傷后谷氨酸和5-羥色胺釋放的影響[J].中國(guó)藥學(xué)雜志,1999,34(9):591.

[5]黃如訓(xùn),李常新,陳立云,等.丁苯酞對(duì)實(shí)驗(yàn)性動(dòng)脈血栓形成性腦梗死的治療作用[J].中國(guó)新藥雜志,2005,14(8):985-988.

[6]趙嘉,李玲,裴中,等.丁苯酞對(duì)缺血性腦損傷作用的細(xì)胞靶點(diǎn)研究[J].中國(guó)卒中雜志,2010,5(2):119-125.

[7]崔麗英,李舜偉,呂傳真,等.恩必普軟膠囊治療中度急性缺血性卒中的多中心開放臨床研究[J].中國(guó)腦血管病雜志,2005,2(3):112-115.