血清膽紅素與2型糖尿病周圍神經(jīng)病變的關系

李亞 白小崗 徐杰 龐靜 王晶 呼雙琴 李偉

糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥和主要致殘因素之一。隨糖尿病病程的延長，其發(fā)病率可高達60%～91%[1]。神經(jīng)病變可累及感覺神經(jīng)、運動神經(jīng)及植物神經(jīng)，產(chǎn)生疼痛、麻木、運動障礙及自主神經(jīng)功能障礙甚至致殘，但以感覺神經(jīng)最為常見[2]。其中以感覺障礙為主的糖尿病多發(fā)性周圍神經(jīng)病是糖尿病神經(jīng)系統(tǒng)損害中最常見的一種形式[3]。膽紅素是血紅素分解代謝產(chǎn)物，以往一直認為它僅是一種毒性廢物，但近年來研究發(fā)現(xiàn)膽紅素是一種天然的具有抗氧化活性的生物還原劑，在人體內(nèi)具有抗氧化作用[4]。本研究旨在探討血清膽紅素與DPN的關系。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2009年10月～2011年3月就診于內(nèi)分泌科門診及住院2型糖尿病患者147例，根據(jù)有無合并周圍神經(jīng)病變分為DPN組和糖尿病組。糖尿病診斷符合1999年WHO糖尿病診斷標準，且血清谷氨酸脫羧酶抗體(GAD-Ab)、胰島細胞抗體(ICA)和胰島素自身抗體(IAA)均為陰性。糖尿病周圍神經(jīng)病變診斷符合2009年中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師提出診斷DPN標準如下：①明確的糖尿病病史。②在診斷糖尿病時或之后出現(xiàn)的神經(jīng)病變。③臨床癥狀和體征與DPN的表現(xiàn)相符。④以下5項檢查中如果有2項或2項以上異常則診斷為DPN：溫度覺異常；龍絲檢查，足部感覺減退或消失；振動覺異常；踝反射消失；神經(jīng)傳導速度有2項或2項以上減慢。 選擇同期進行健康體檢者78例為正常對照組，排除糖尿病、空腹血糖受損和糖耐量異常及血管疾病、腫瘤及其他軀體疾病。

1.2 方法 按照入選標準將入選病人分成三組。DM組75例，DPN組72例，正常對照組78例。由專人測定身高、體重、腰圍、臀圍、并計算出體重指數(shù)、腰臀比。禁食12小時后，于次晨行75g口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）,測定空腹血糖(FPG)、餐后2小時血糖（2hPG）、空腹胰島素(FINS)、血清膽固醇(TC)、TG、HDL-C、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、HbAlc、總膽紅素、間接膽紅素及直接膽紅素。血糖用葡萄糖氧化酶法測定，F(xiàn)INS用放免法測定，膽紅素、TC、TG用酶化學法測定，HbAlc用高壓液相色譜法測定。采用HOMA模型公式計算胰島素抵抗(IR)指數(shù)及胰島β細胞功能，即：HOMA-IR=(FINS×FPG)／22.5，HOMA-β=20×FINS/（FBG-3.5）。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件包進行統(tǒng)計分析，數(shù)據(jù)以±s表示，所有資料進行正態(tài)性、方差齊性檢驗，非正態(tài)及方差不齊者，進行自然對數(shù)轉換，多組計量資料間差異性研究用方差分析，兩組計量資料用t檢驗。相關性采用多元逐步logistic回歸分析方法。

2 結果

2.1 三組的測定參數(shù)比較 與正常對照組比較，DM組和DPN組的病程、TG、LDL-C、HbAlc、FPG、2hPG、FINS、HOMA-IR、HOMA-IR均增高，HDL-C、HOMA-β、TBIL、IBIL、DBIL則降低，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。DPN組和DM組的TBIL、IBIL、DBIL比較均降低，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。三組間年齡、BMI、SBP、DBP和TC差異均無統(tǒng)計學意義。見表1。

2.2 DPN與各指標相關性分析 以是否為DPN作因變量，以糖尿病病程、TBIL、IBIL、TG、TC、LDL-C、HDL-C、空腹血糖、空腹胰島素為自變量，做多元線性回歸分析，與是否為DPN相關性較強的指標依次為糖尿病病程、LDL-C、HOMA-IR總膽紅素、間接膽紅素。見表2。

表2 各測定參數(shù)與是否為DPN的多元線性回歸分析

3 討論

DPN的發(fā)病機制至今尚未完全闡明，公認血糖過高是一個重要因素。起病初主要是與高血糖有關的代謝性神經(jīng)病，其次是血管性病變。但血糖的控制與神經(jīng)病情并不一致，說明存在其它因素。由于其臨床表現(xiàn)的多樣化，用單因素學說難以圓滿解釋。目前以多因素相互作用學說占優(yōu)勢。在DPN中，比較明確的危險因素有年齡和糖尿病病程[5]。本研究顯示，與是否為DPN相關性較強的指標依次為糖尿病病程、LDL-C、HOMA-IR、總膽紅素、間接膽紅素，與上述研究結果一致。Vincent等人的研究顯示，急性高血糖可產(chǎn)生神經(jīng)細胞的氧化應激性損傷和細胞凋亡。Ziegler等人的研究資料表明，氧化應激和抗氧化防御機制與糖尿病多神經(jīng)病變和心臟自主神經(jīng)病變的嚴重性相關，在出現(xiàn)糖尿病神經(jīng)病變之前，患者的氧化應激反應已經(jīng)增高，合并糖尿病神經(jīng)病變時氧化應激反應進一步增高，而在合并糖尿病神經(jīng)病變和自主神經(jīng)病變的患者中，氧化應激反應最強。這些研究進一步證實氧化應激反應是促使DPN形成和發(fā)展的重要因素。

新近研究顯示膽紅素其強抗氧化性被逐漸揭示，Stocker等[6]發(fā)現(xiàn)膽紅素含有一個延伸共軛雙鍵體系和活性氫原子，能夠阻止氧化作用并證實它的抗氧化活性比VitC、VitE、β胡蘿卜素等強，因此膽紅素具有防止脂質(zhì)和脂蛋白被氧化的作用，能有效地阻止DPN的形成。一些動物實驗、體外及人體試驗均已證實膽紅素是一強有力的生理性抗氧化劑，它能夠抑制脂質(zhì)氧化及氧自由基的形成，清除氧自由基，抑制免疫反應及炎癥反應[7-9]。本研究顯示DPN組和DM組的TBIL、IBIL、DBIL與對照組比較均降低，DPN組和DM組的TBIL、IBIL、DBIL比較均降低，說明DPN組具有更低的膽紅素水平，對周圍神經(jīng)的抗氧化作用減弱，從而導致DPN的發(fā)生。

表1 三組的測定參數(shù)比較（±s）

表1 三組的測定參數(shù)比較（±s）

注：與NC比較 vs NC，*P＜0.05；與DM比較vs DM，#P＜0.05

HDL-C(mmol/l)NC 78（41/37） 59±10 23.1±2.9 0 128±3.8 83.0±2.8 4.9±1.1 1.4±0.6 2.4±1.2 1.4±0.8 DM 75（40/35） 56±11 23.6±3.1 7.8±0.6* 130±2.9 85.0±0.9 5.0±1.2 1.7±0.8* 2.8±1.3* 1.2±0.5*DPN 72（38/34） 58±12 24.1±2.6 11±0.98*# 132±2.6 88.7±0.6 5.3±1.3 2.1±1.1*# 3.0±1.5*# 0.8±0.4*#續(xù)表1組別 例數(shù)（男/女） 年齡(歲) BMI((kg/m2) 病程(年) SBP(mmHg) DBP(mmHg) TC(mmol/l) TG(mmol/l) LDL-C(mmol/l)組別 HbAlc(%) FBG(mmol/l) 2hPG(mmol/l) FINS(u/l) HOMA-IR HOMA-β TBIL(u·mol/l))IBIL(u·mol/l))DBIL(u·mol/l))NC 4.8±0.7 4.2±0.3 7.2±2.3 2.2±0.6 0.2±0.4 5.6±0.9 16.0±0.5 12.0±0.3 4.5±0.3 DM 9.6±2.9* 8.9±22* 16.4±50* 79±0.4* 1.0±0.7* 4.9±0.7* 14.2±0.9* 10.4±0.6* 3.8±0.4*DPN 12.8±3.4*# 11.6±2.4*# 21.6±4.4*# 5.2±0.8*# 1.4±0.8*# 3.5±0.7*# 12.7±0.6*# 9.5±0.5*# 2.7±0.3*#

總之，本研究顯示血清膽紅素與DPN密切相關，低血清膽紅素水平可能促使了DPN的發(fā)生與發(fā)展。但因本研究樣本量較小，尚不能完全肯定低血清膽紅素水平與DPN發(fā)病具有因果關系，要明確其間的關系，還需做大規(guī)模的前瞻性研究來證實。

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