替比夫定治療肝炎后肝硬化失代償期療效探討

譚婷姣 賀志遙

慢性乙型肝炎后肝硬化是由于乙肝病毒長期破壞肝細胞，引起細胞炎癥壞死、纖維組織增生、假小葉形成等導(dǎo)致肝硬化發(fā)生，隨著肝功能破壞，出現(xiàn)失代償及各種并發(fā)癥[1]。隨著核苷(酸)類抗病毒藥物的應(yīng)用越來越廣泛，乙型肝炎后肝硬化（liver cirrhosis，LC）生存率得到了顯著提高[2]。有關(guān)替比夫定（Telbivudine，LdT）是2007年新上市的核苷(酸)類抗病毒藥物，對乙型肝炎后肝硬化尤其是失代償期肝硬化患者的療效在肝功能改善、病毒抑制，疾病緩解等方面的相關(guān)資料并不多。本研究觀察了替比夫定治療乙型肝炎失代償期肝硬化患者的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2008年2月～2010年2月期間在我院住院的80例乙型肝炎后肝硬化失代償期患者，診斷標準參考2000年西安會議修訂的《病毒性肝炎防治方案》[3]。排除標準：1年內(nèi)均未用過抗病毒藥物，總膽紅素＞171umol/L，上消化道出血、原發(fā)性肝癌、Ⅱ度以上肝性腦病、肝腎綜合征、大量腹水、重疊感染等其他肝炎病毒者。80例患者中包括男性53例，女性27例，年齡跨度27～67歲，平均41.8歲，病程8～19年，平均11.3年。采用隨機分組的方法將80例患者隨機分為治療組（40例）和對照組（40例）。所有患者HBVDNA、HBsAg、HBeAg、抗-HBc均陽性。兩組患者性別、年齡、病程、肝功能、HBVDNA水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

1.2 給藥方法

對照組給予復(fù)方甘草酸苷針、促肝細胞生長素、還原型谷胱甘肽等護肝治療，以及補充血漿、白蛋白等綜合性治療。治療組在保肝、護肝的基礎(chǔ)上加用替比夫定(北京諾華制藥有限公司，國藥準字H20070028)，600mg/d，口服，共治療48周。所有患者在24周時評價替比夫定有無產(chǎn)生耐藥性，若24周時HBV DNA＞1.0×103拷貝/mL者加用或換用另一種無交叉耐藥的核苷類似藥物。療程結(jié)束時，對HBVDNA陰性(≤1.0×103拷貝/mL)的患者繼續(xù)使用替比夫定治療。

1.3 評價指標

治療24周后檢查下列指標：(1)肝功能：血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素(TBil)等。(2)HBeAg轉(zhuǎn)陰率，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率。(3)HBV DNA載量。(4)Child-Turcotte-Pugh(CTP)評分。(5)藥物不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

所有統(tǒng)計分析均使用SPSS13.0軟件，計量資料以均數(shù)±標準差表示，使用t檢驗（正態(tài)分布資料）或秩和檢驗（偏態(tài)分布資料），以P＜0.05認為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后肝功能變化情況對比（表1）

表1 兩組患者治療24周后肝功能變化情況對比(±s)

表1 兩組患者治療24周后肝功能變化情況對比(±s)

組別 例數(shù) ALT(U/L) AST(U/L) TBil(μmol/L)HBVDNA(Log10copies/m1)對照組 40 61.2±15.7 66.2±19.8 40.3±11.8 9.85±1.86治療組 40 31.5±13.1 35.9±15.8 22.3±13.8 4.25±0.79 P值 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05

治療組24周時ALT、AST、Tbil以及HBV DNA數(shù)值較對照組比較均有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2 不良反應(yīng)及YMDD變異情況

治療過程中，未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。替比夫定組在治療48周時，有2例出現(xiàn)YMDD變異，加用阿德福韋酯（10mg/d）治療。

3 討論

我國2005年《慢性乙型肝炎防治指南》提出，不論病毒指數(shù)是否大于104copies/ml，只要是HBV-DNA檢測陽性，所有失代償期肝硬化均應(yīng)進行抗病毒治療。乙肝肝硬化最終的治療目標是減少肝癌發(fā)生，改善及穩(wěn)定失代償期肝硬化患者肝功能，減少并發(fā)癥的發(fā)生，從而改變患者生存質(zhì)量，延長患者生存率[4]。

LdT是左旋類核苷類似物，其抗病毒活性強，且起效較快，服用1年，HBeAg的轉(zhuǎn)陰率達到60%左右，比恩替卡韋、拉米夫定和阿德福韋都要高[5]。本研究選擇了乙型肝炎后失代償期肝硬化患者，在應(yīng)用Ldt后的24周時間點觀察了LdT的療效反應(yīng)，結(jié)果表明LdT可以很好的降低HBV-DNA載量，與對照組比較差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義。乙肝患者體內(nèi)的病毒復(fù)制一旦被有效抑制，減少因HBV產(chǎn)生的對肝細胞的免疫攻擊，則可以降低乙肝病毒所致肝臟炎癥活動，從而很好的延長患者的生存期，增加生存率。本研究表明應(yīng)用Ldt后治療組肝功能指標較對照組有統(tǒng)計學(xué)意義，說明長期病毒抑制在低水平可以降低或延緩肝病進展。

雖然LdT抑制乙肝病毒起效快，強度大，但其也有明顯缺點，即病毒耐藥變異發(fā)生率較高。有文獻提出[6]，用LdT治療HBVe抗原陽性患者2年，病毒耐藥變異率為21.6%，治療HBVe抗原陰性者2年，變異率為8.6%。對于在治療和變異之間如何選擇藥物的問題上，一般認為應(yīng)用Ldt前3個月最重要，如果前3個月治療效果欠佳，病毒含量未明顯下降，則患者體內(nèi)的病毒經(jīng)過藥物的壓力選擇后出現(xiàn)變異的可能性大大增加，耐藥率就明顯提高，所以如果前3個月效果不佳，應(yīng)及時換藥。賈繼東等[7]通過LdT或拉米夫定治療24周時對HBV的抑制程度，與1年療效的相關(guān)性研究，提示LdT或拉米夫定治療24周時，PCR檢測不到HBV DNA，52周可達到較佳療效；24周病毒水平下降不理想提示發(fā)生耐藥的可能性增加。由于病例數(shù)少及時間短，本研究未監(jiān)測LdT耐藥位點，是本文的不足之處，有待進一步擴大病例研究。

[1]林萬寶,陳海燕.阿德福韋酯治療失代償期慢性乙型肝炎后肝硬化的臨床觀察[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué),2009,15(24):147.

[2]賈繼東,侯金林,尹有寬,等.LdT或拉米夫定抗乙型肝炎病毒的療效預(yù)測探討[J].中華肝臟病雜志,2007,15（5）:342-345.

[3]中華醫(yī)學(xué)會傳染病與寄生蟲病學(xué)分會和肝病學(xué)分會.病毒性肝炎防治方案[J].中華傳染病雜志,2000,19（1）:56-62.

[4]中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南[J].中華肝臟病雜志,2005,13(12):881.

[5]梁月蘭,黃春新.治療慢性乙肝新藥一素比伏(LdT片)[J].中南藥學(xué),2007,3:285-287.

[6]耿楠,陳杰,陳新月.LdT抗乙型肝炎病毒治療的研究進展[J].國際流行病學(xué)傳染病學(xué)雜志,2007,5（3）:189-190.

[7]賈繼東,韓濤,李瑩.LdT治療乙型肝炎肝硬化48周療效觀察[J].武警醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2008,17(4):307.