他汀類藥物治療慢性心力衰竭的Meta分析

董改英

(天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，天津 300193)

慢性心力衰竭(CHF)是各種心臟疾病發(fā)展的嚴重階段，隨著對其發(fā)生機制認識的不斷深入，治療模式也發(fā)生了改變。研究顯示，慢性心力衰竭患者炎性細胞因子腫瘤壞死因子α(TNF－α)、白細胞介素6(IL－6)和C反應(yīng)蛋白(CRP)表達水平升高，并與疾病的嚴重程度密切相關(guān)。他汀類藥物可通過抑制羥甲基戊二酰輔酶A還原酶減少膽固醇的合成而產(chǎn)生調(diào)脂作用，同時，一些研究還證實其具有較強的非調(diào)脂作用，其中包括降低血漿中上述炎性細胞因子的水平。筆者對近來國內(nèi)應(yīng)用他汀類藥物治療慢性心力衰竭的隨機對照試驗進行Meta分析，旨在收集相關(guān)研究證實他汀類藥物的非調(diào)脂作用，為臨床治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

以“心力衰竭”“他汀類藥物”“細胞因子”為檢索詞，檢索中國醫(yī)院數(shù)字圖書館期刊全文數(shù)據(jù)庫和維普全文電子期刊2006年至2010年國內(nèi)生物醫(yī)學期刊公開發(fā)表的、有關(guān)他汀類藥物治療心力衰竭的隨機對照試驗(RCT)或臨床對照試驗(CCT)的中文文獻。納入標準:按紐約心臟病學會(NYHA)的心功能分級標準分級;常規(guī)干預(yù)治療包括利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、β受體阻滯劑、洋地黃等;觀察指標的實驗室測定方法一致;分別記錄各組用藥前后觀察指標的變化及樣本量的大小;治療前兩組有關(guān)參數(shù)與觀察指標差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。排除標準:采用其他評價指標或綜述的文獻。

采用RevMan 4.2軟件進行Meta分析。所有觀察指標均為計量指標，故采用加權(quán)平均數(shù)(weighted mean difference，WMD)及95%CI作系統(tǒng)評價。當WMD的95%CI＜0時提示試驗藥物可降低該指標，＞0時提示可升高該指標。納入研究的文獻異質(zhì)性齊性檢驗采用χ2檢驗，當異質(zhì)性檢驗結(jié)果提示各項研究之間具有同質(zhì)性(P＞0.05)，可采用固定效應(yīng)模型進行合并分析;反之，當各研究間存在異質(zhì)性(P＜0.05)，則采用隨機效應(yīng)模型(dersimonianlaird)進行Meta[1]分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的一般情況

共檢索到潛在相關(guān)研究205項，初步篩選文獻18項，其中2篇為綜述性文獻，3項研究為治療有效率臨床觀察，故予以剔除;1項研究中白細胞介素6的實驗室檢驗結(jié)果與正常值范圍相差較大且未注明檢驗方法，1項內(nèi)容為治療組與對照組差值的描述性資料，缺乏詳細對照的計量資料，故均未納入。最終納入Meta分析的研究共11項902例，其中阿托伐他汀7項，辛伐他汀2項，氟伐他汀1項，普伐他汀1項。各項研究的一般情況見表1。

表1 11項研究的基本情況

2.2 觀察指標的Meta分析

各指標變化分析如下。

總膽固醇:共比較了采用聯(lián)合治療方案的7項研究，納入患者581例，治療組299例，對照組282例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗，結(jié)果顯示各研究間有異質(zhì)性(χ2=24.02，P ＜ 0.000 5)，故采用隨機效應(yīng)模型對數(shù)據(jù)進行Meta分析。結(jié)果顯示(圖1 A)，與對照組比較，他汀類藥物治療組患者總膽固醇降低 0.99[95%(CI)0.82－1.17]。

低密度脂蛋白膽固醇:共比較了采用聯(lián)合治療方案的5項研究，納入患者456例，治療組233例，對照組223例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗，結(jié)果顯示各研究間有異質(zhì)性(χ2=22.14，P=0.000 2)，故采用隨機效應(yīng)模型對數(shù)據(jù)進行Meta分析。結(jié)果顯示(圖1 B)，與對照組比較，他汀類藥物治療組患者低密度脂蛋白膽固醇降低0.63[95%(CI)0.41 － 0.85]。

C反應(yīng)蛋白:共比較了采用聯(lián)合治療方案的4項研究，納入患者400例，治療組205例，對照組195例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗，結(jié)果顯示各研究間有異質(zhì)性(χ2=16.57，P=0.000 9)，故采用隨機效應(yīng)模型對數(shù)據(jù)進行Meta分析。結(jié)果顯示(圖1 C)，與對照組比較，他汀類藥物治療組患者 C 反應(yīng)蛋白降低 4.46[95%(CI)3.58－5.35]。

左室射血分數(shù):共比較了采用聯(lián)合治療方案的9項研究，納入患者721例，治療組380例，對照組341例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗，結(jié)果顯示各研究間有異質(zhì)性(χ2=20.02，P=0.01)，故采用隨機效應(yīng)模型對數(shù)據(jù)進行Meta分析。結(jié)果顯示(圖1 D)，與對照組比較，他汀類藥物治療組與患者左心室射血分數(shù)升高7.03[95%(CI)5.88 － 8.19]。

腫瘤壞死因子α:共比較了采用聯(lián)合治療方案的3項研究，納入患者226例，治療組124例，對照組102例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗，結(jié)果顯示各研究間有異質(zhì)性(χ2=10.47，P=0.000 5)，故采用隨機效應(yīng)模型對數(shù)據(jù)進行Meta分析。結(jié)果顯示(圖1 E)，與對照組比較，他汀類藥物治療組患者腫瘤壞死因子α表達水平降低0.35[95%(CI)0.11 －0.59]。

白細胞介素6:共比較了采用聯(lián)合治療方案的2項研究，納入患者150例，治療組86例，對照組64例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗，結(jié)果顯示各研究間有異質(zhì)性(χ2=4.95，P=0.03)，故采用隨機效應(yīng)模型對數(shù)據(jù)進行Meta分析。結(jié)果顯示(圖1 F)，與對照組比較，他汀類藥物治療組患者白細胞介素6表達水平降低22.31[95%(CI)6.13 － 38.5]。

3 討論

慢性心力衰竭是各種心臟疾病發(fā)展至晚期或終末期的表現(xiàn)，患者處于慢性炎癥狀態(tài)，當發(fā)生心肌損傷、周圍組織缺氧時，可導(dǎo)致心肌自身釋放促炎細胞因子，該釋放作用在腎上腺素等作用下被增強，促炎細胞因子被激活，誘發(fā)心肌細胞凋亡、壞死，最后引起心肌重構(gòu)、心臟擴大。因此，降低慢性心力衰竭患者血漿細胞因子水平，可以減緩心肌損傷的進程，保護和改善患者的心臟功能。C反應(yīng)蛋白是炎癥急性時相反應(yīng)最主要、最敏感的標志物之一，合成與促炎細胞因子有著密切關(guān)系，可由炎癥細胞因子如腫瘤壞死因子α和白細胞介素6誘導(dǎo)產(chǎn)生[13]。本研究結(jié)果顯示，他汀類藥物可在發(fā)揮調(diào)脂作用的同時，還可通過降低血漿炎癥細胞因子的水平，減少C反應(yīng)蛋白的生成，從而減輕炎細胞對心肌的損害，發(fā)揮保護心功能、抑制心室重構(gòu)的作用。

圖1 患者觀察指標變化的Meta分析

目前對心力衰竭的治療模式已從以往單純改善血流動力學的模式，轉(zhuǎn)向以血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑、β受體阻滯劑和利尿劑等的聯(lián)用治療，能夠降低慢性心力衰竭的病死率。β受體阻滯劑美托洛爾能明顯減輕心室重構(gòu)、改善心力衰竭，是通過降低了升高的B型腦鈉肽(BNP)水平，對腫瘤壞死因子α則無影響。這提示，他汀類藥物的心肌保護作用的途徑與常規(guī)治療模式有所不同。

本研究的局限性在于，Meta分析的客觀性和準確性依賴于全面和高質(zhì)量的文獻支持。然而大多數(shù)國內(nèi)文獻雖將隨機對照試驗應(yīng)用于研究中，但文獻質(zhì)量普遍較低，盡管通過計算機檢索、文獻閱讀、手工篩選的方法盡可能地在納入標準、研究方法上統(tǒng)一到同一標準，這在一定程度上限制了資料的質(zhì)量與全面性。因此，還尚需納入更多高質(zhì)量隨機雙盲對照試驗的嚴謹數(shù)據(jù)加以證實。

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