負荷量阿托伐他汀降低冠狀動脈介入術(shù)圍手術(shù)期心血管事件作用和機制的探討

劉廣安,劉 峰,陳潤祥,程 海,劉建平

(1.上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院心內(nèi)科,上海,200001;2.上海交通大學醫(yī)學院附屬蘇州九龍醫(yī)院心內(nèi)科,江蘇蘇州,215021)

炎癥反應(yīng)在動脈粥樣硬化斑塊形成、進展為不穩(wěn)定斑塊以及最后的破裂起著重要作用[1],目前研究反映炎癥活動的炎性因子較多,脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(Lp-PLA2)是近年來發(fā)現(xiàn)的與動脈粥樣硬化密切相關(guān)新的炎癥因子,它不用于傳統(tǒng)炎癥因子(如C反應(yīng)蛋白,CRP),不僅具有促進動脈粥樣硬化作用,還被證實循環(huán)中Lp-PLA2的高水平表達與冠脈病變嚴重程度呈正相關(guān)[2]。而高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)是另一個已被廣泛證實具有促進動脈粥樣硬化[3]及預(yù)測心血管事件的重要的炎癥因子[4]。本研究旨在通過觀察負荷量阿托伐他汀干預(yù)下Lp-PLA2和hs-CRP 2種炎癥因子在冠狀動脈介入術(shù)(PCI)前后血清濃度變化,以探討ARMYDA系列研究[8-9]顯示的負荷量阿托伐他汀減少PCI圍手術(shù)期心血管事件結(jié)果的可能機制。

1 資料與方法

選用2010年4月～2011年1月上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院院確診急性冠脈綜合征(ACS)和穩(wěn)定型心絞痛(SA)患者,將進行PCI的患者共58例隨機分為負荷量組30例和對照組28例,診斷標準根據(jù)《2007中國不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南》[5]和2002年ACC/AHA制定的《穩(wěn)定型心絞痛診治指南》[6],排除伴有慢性肝、腎疾病,嚴重感染或腫瘤和已知對他汀藥物過敏史者。

負荷量組 PCI前12 h給予阿托伐他汀80 mg,術(shù)前2 h追加40 mg,對照組PCI前不用負荷量阿托伐他汀,2組PCI術(shù)后均應(yīng)用阿托伐他汀40 mg/d至少30 d。檢測PCI術(shù)前、術(shù)后24 h及10 d 3個時間點Lp-PLA2、hs-CRP水平,和負荷量組谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和肌酸激酶(CK)等指標,隨訪并記錄所有患者PCI后30 d內(nèi)心血管事件,包括不穩(wěn)定心絞痛(UA),圍手術(shù)期心梗(PCI后cTnT升高超過正常上限99百分位值),心源性死亡和再次血管重建治療。所有患者炎癥指標的檢測是采取靜脈血5 mL于無菌抗凝管中,以 3 000 r/min,離心15 min后,取血清凍存于-80℃,采用美國Rapidbio公司生產(chǎn)的人脂蛋白磷脂酶A2試劑盒檢測Lp-PLA2。應(yīng)用雅培8000全自動生化檢測hs-CRP、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和肌酸激酶(CK)指標。

2 結(jié) 果

2.1 2組一般資料的數(shù)據(jù)比較(見表1)

表1 負荷量組與對照組一般資料比較

2.2 2組Lp-PLA2、hs-CRP水平PCI前后的變化

2組間比較,PCI前、PCI后10 d 2種炎癥因子組間比較均無統(tǒng)計學差異,PCI后超敏C反應(yīng)蛋白(24 h hs-CRP)水平在負荷量組下降明顯,對照組無明顯下降,2者比較具有統(tǒng)計學差異(P<0.05),而負荷量組脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(Lp-PLA2)在PCI后24 h僅輕度下降,與對照組比較無統(tǒng)計學差異。說明PCI術(shù)后早期(24 h)負荷量阿托伐他汀即開始明顯降低hs-CRP水平。無論負荷量組還是對照組2種炎癥因子在PCI后10 d均明顯下降,對比術(shù)前和術(shù)后24 d均有顯著性差異(P<0.01)。見表2。

表2 2組炎癥因子PCI前后和組間比較

2.3 負荷量阿托伐他汀安全性評估

負荷量組PCI術(shù)前12h內(nèi)共給予負荷量阿托伐他汀120 mg,在PCI前、術(shù)后24 h和術(shù)后10 d分別檢測ALT和CK,3個時間點兩兩比較無統(tǒng)計學差異見表3。

表3 負荷量組PCI前后ALT、CK比較

2.4 2組PCI術(shù)后30d心血管事件比較

58例患者無失訪,負荷量組發(fā)生非ST段抬高型心梗(NSTEMI)1例,心臟不良事件發(fā)生率3.3%。對照組發(fā)生NSTEMI 1例,不穩(wěn)定心絞痛(UA)5例和再次靶血管重建1例,心臟不良事件發(fā)生率25%,2組均無死亡病例,與對照組相比,負荷量組心血管事件絕對風險明顯降低21.7%(P<0.05)。

3 討 論

近年的研究表明,動脈粥樣硬化本質(zhì)上是一種多因素造成的慢性炎癥反應(yīng)性疾病[10],炎癥貫穿于動脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展的全過程,在這個過程中,大量的炎癥因子參與其中,起到了重要的作用[11],脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(Lp-PLA2)是近年來發(fā)現(xiàn)的與動脈粥樣硬化密切相關(guān)的新的炎癥標志物,Lp-PLA2主要由炎癥細胞(如巨噬細胞、淋巴細胞等)分泌,由44個氨基酸組成的蛋白質(zhì),人體內(nèi)約3/4的Lp-PLA2與低密度脂蛋白(LDL)結(jié)合,約1/4與高密度脂蛋(HDL)結(jié)合,通過與LDL-C作用釋放大量炎癥因子促進動脈粥樣硬化形成,目前已有較多基礎(chǔ)和臨床研究均證實動脈粥樣硬化與Lp-PLA2質(zhì)量呈明顯正相關(guān)。國外研究表明血漿Lp-PLA2活性升高是冠狀動脈粥樣硬化或冠心病事件的獨立危險因子[12]。C反應(yīng)蛋白(CRP)是目前研究較多的炎癥因子之一,是一種急性時相反應(yīng)蛋白,半衰期僅為19 h,已有研究[13]表明在急性冠狀動脈綜合征發(fā)生時血漿hs-CRP水平會顯著增高,能夠反映斑塊的不穩(wěn)定性,是ACS的獨立預(yù)后因素。

本研究結(jié)果顯示兩組病例PCI前和PCI后10d炎癥因子 Lp-PLA2、hs-CRP水平均有顯著降低(P<0.01),表明阿托伐他汀40 mg/d已具有明顯抑制炎癥反應(yīng)作用。負荷量組PCI后24 h hs-CRP水平明顯下降,與術(shù)前比較具統(tǒng)計學差異(P<0.05),而對照組無差別,說明負荷劑量的阿托伐他汀在PCI術(shù)后早期即有降低hs-CRP水平及抑制炎癥反應(yīng)作用,而同一時間的負荷量組Lp-PLA2水平與PCI前相比無差異,考慮可能是2種炎癥因子的生物學特性不同所致,因為Lp-PLA2在體內(nèi)循環(huán)中主要和LDLC相結(jié)合,產(chǎn)生復合物,Lp-PLA2濃度的變化與受LDL-C濃度影響較大,而單次負荷量他汀類藥物對LDL-C影響小。相反CRP是一種急性時相的炎癥因子,半衰期較短,僅19 h,這可能是PCI后早期hs-CRP開始明顯下降原因之一。隨著時間的推移,PCI后10 d 2種炎性因子對比PCI后24 h仍有明顯降低,具顯著差異(P<0.01),表明持續(xù)阿托伐他汀的治療能夠進一步抑制炎癥反應(yīng),并且這種作用隨時間延長而不斷加強。本文還隨訪PCI后30 d心血管事件發(fā)生率,負荷量組比較對照組明顯降低(分別為3.3%、25%),2者具統(tǒng)計學差異(P<0.05),說明負荷量阿托伐他汀在PCI后早期抑制炎癥反應(yīng)能夠帶來降低PCI圍手術(shù)期心血管不良事件的益處。同時發(fā)現(xiàn)無論負荷量組還是對照組均無嚴重肝功能異常和肌炎發(fā)生,2組無差異。表明負荷量阿托伐他汀的應(yīng)用具有良好的安全性。

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