艾滋病患者侵襲性真菌感染的治療

盧洪洲 沈銀忠

(1.上海市 (復(fù)旦大學(xué)附屬)公共衛(wèi)生臨床中心感染科,上海 201508;2.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院傳染病科,上海200040)

艾滋病患者由于嚴重免疫缺陷而易于并發(fā)各種機會感染和腫瘤。高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒聯(lián)合治療(HAART)的出現(xiàn)明顯改善了艾滋病患者的預(yù)后,提高了患者生存質(zhì)量,隨著 HAART在臨床的廣泛使用,艾滋病患者出現(xiàn)各種機會感染包括侵襲性真菌感染的概率大大降低。然而,由于我國艾滋病患者明確診斷時大多處于疾病晚期,機體免疫功能極低;部分患者盡管接受了 HAART,但是由于依從性、病毒耐藥性等原因?qū)е禄颊呶茨艹霈F(xiàn)良好的應(yīng)答反應(yīng),患者的免疫功能仍未能得到良好重建,以上種種情況導(dǎo)致患者出現(xiàn)機會性感染的概率增大。盡管我國從 2003年開始就為廣大艾滋病患者提供免費 HAART,但是侵襲性真菌感染仍是我國艾滋病患者就診和死亡的常見原因。Shen等[1]研究發(fā)現(xiàn):在我國住院艾滋病患者中,侵襲性真菌感染的發(fā)生率為 41.2%,侵襲性真菌感染的病死率高達 22.9%;艾滋病患者出現(xiàn)各種侵襲性真菌感染與機體的免疫功能密切相關(guān),CD4+T淋巴細胞計數(shù) <200/μL的患者合并侵襲性真菌感染的發(fā)生率明顯高于 CD4+T淋巴細胞計數(shù)≥200/μL的患者,侵襲性真菌感染主要發(fā)生于 CD4+T淋巴細胞計數(shù) <100/μL的患者。早期明確診斷并給予及時的抗真菌治療是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵,與此同時,通過 HAART重建機體免疫功能有助于提高抗真菌療效,減少真菌感染復(fù)發(fā)。由于艾滋病患者常存在多種機會感染和腫瘤,抗真菌治療藥物與其他治療藥物包括抗HIV藥物之間存在相互作用,彼此影響療效,因此,艾滋病患者與非艾滋病患者侵襲性真菌感染的治療措施和策略并不完全相同,臨床醫(yī)生應(yīng)注意艾滋病患者侵襲性真菌感染治療的特殊性和復(fù)雜性。

1 艾滋病患者侵襲性真菌感染病原譜的變化

引起艾滋病患者侵襲性真菌感染的真菌種類幾乎包含了所有已發(fā)現(xiàn)的致病性真菌和某些條件致病性真菌[2]。常見的致病性真菌包括申克孢子絲菌 (Sporotrichum schenchii)、巴西副球孢子菌 (Paracoccidiodies brasiliensis)、莢膜組織孢漿菌 (Histoplasma capsultum)、粗球孢子菌 (Coccidides immitis)、芽生菌等。常見的條件致病菌包括念珠菌 (Candida)、隱球菌(Cryptococcus)、曲 霉 菌 (Aspergillus)、毛 霉 菌(Mucor)、馬爾 尼菲青 霉菌 (Penicillium marneffei)等。臨床上艾滋病侵襲性真菌感染主要由條件致病性真菌所引起。我國艾滋病合并的侵襲性真菌感染主要有:念珠菌病、曲霉、隱球菌病及馬爾尼菲青霉菌病等[1]。近年來由于世界各地人口流動的增多,一些地方性真菌病在非流行區(qū)也可有病例出現(xiàn),一些相對較為少見的真菌近年來也有增多趨勢,如鐮刀霉屬(Fusarium)、賽多孢菌屬 (Scedosporium)真菌等。臨床上應(yīng)注意一些相對較為少見真菌所致感染的可能。肺孢子菌 (Pneumocystis jiroveci)過去一直被認為是一種原蟲,現(xiàn)發(fā)現(xiàn)其 DNA與真菌非常接近,目前已將其列入真菌,但它仍具有原蟲的一些生物學(xué)特征,引起肺孢菌肺炎(PCP),PCP也是艾滋病病患者常見的機會性真菌感染之一。PCP在我國艾滋病患者中極為常見,是未曾接受 HAART的艾滋病患者就診、死亡最常見的原因之一。

念珠菌是引起侵襲性真菌感染的主要致病菌,白念珠菌 (Candida albicans)是引起念珠菌感染的主要病原菌。然而,近年來流行病學(xué)調(diào)查顯示白念珠菌在臨床的分離率有所下降,而對氟康唑敏感性差的光滑念珠菌 (C.glabrata)、近平滑念珠菌 (C.parapsilosis)、熱帶念珠菌 (C.tropicalis)與克柔念珠菌 (C.krusei)的分離率有所升高[3]。既往人們認為光滑念珠菌是人體黏膜組織的非致病性的共生菌,只是偶爾引起機會感染,然而,隨著免疫抑制劑在臨床的廣泛使用以及免疫缺陷人群的增多,尤其是艾滋病疫情的蔓延,光滑念珠菌在臨床的檢出率明顯增加,在某些地區(qū)光滑念珠菌已成為僅次于白念珠菌的第二位或第三位的常見念珠菌[4]。隱球菌腦膜炎在我國艾滋病患者中發(fā)病率高,是艾滋病患者最為常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染,也是艾滋病患者死亡的常見原因。艾滋病患者隱球菌腦膜炎主要由新生隱球菌引起,但應(yīng)注意由格特隱球菌所致感染的可能,尤其是那些對治療反應(yīng)延遲、具有更多神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的患者更應(yīng)注意格特隱球菌感染的可能[5]。馬爾尼菲青霉菌病主要流行于東南亞和我國廣東、廣西等地,但近年來一些非流行區(qū)也有病例報道。

2 艾滋病患者侵襲性真菌感染的治療策略

對于艾滋病患者而言,抗病毒治療(HAART)是其最為主要的治療措施,不論患者是否合并有機會感染或腫瘤,只要患者情況許可均應(yīng)給予抗病毒治療。對于合并合并侵襲性真菌感染的艾滋病患者而言,在早期積極抗真菌治療的情況下,適時給予抗病毒治療對于提高抗真菌療效,改善患者預(yù)后,減少真菌感染復(fù)發(fā)是必不可少的,臨床上應(yīng)該注意到抗病毒治療對抗真菌治療的影響和作用。艾滋病患者侵襲性真菌感染的治療策略應(yīng)該包括抗真菌治療和抗病毒治療兩個必不可少的方面。對于合并侵襲性真菌感染而尚未接受抗病毒治療的艾滋病患者而言,何時開始給予抗病毒治療是需要考慮的問題。然而,抗真菌治療后何時開始抗病毒治療目前尚無統(tǒng)一意見。不過近年來一些臨床研究顯示在抗機會感染治療后的 2周內(nèi)給予抗病毒治療有助于艾滋病患者病情的恢復(fù)和患者生存期的延長[6]。因此,對于合并侵襲性真菌感染的艾滋病患者,建議盡早給予抗病毒治療。在臨床抗病毒治療實踐中,臨床醫(yī)生在考慮抗病毒治療給抗真菌治療帶來好處的同時,還應(yīng)考慮以下因素:患者免疫功能、可能獲得的抗真菌治療藥物種類、抗病毒藥物與抗真菌藥物之間的相互作用、藥物毒副作用的疊加作用、發(fā)生免疫重建綜合征的可能性以及患者的意愿等。早期抗病毒治療在給患者帶來好處的同時,也可帶來不利影響:抗真菌治療與抗病毒同時進行治療,藥物不良反應(yīng)可能增加;藥物之間相互作用影響彼此的療效;免疫重建綜合征發(fā)生的風(fēng)險增加等等。臨床醫(yī)師綜合考慮以上因素后再決定何時給予抗病毒治療。臨床上比較常見的做法是:首先積極進行抗真菌治療,待患者一般狀況穩(wěn)定后盡早給予抗病毒治療。

與一般人群不同,艾滋病患者合并侵襲性真菌感染患者治愈后,需根據(jù)患者免疫狀態(tài)決定是否繼續(xù)給予一段時間的維持治療以預(yù)防真菌感染的復(fù)發(fā)[7]。臨床上應(yīng)根據(jù)患者免疫功能、藥物之間相互作用以及藥物不良反應(yīng)等情況決定患者是否需要接受維持治療?？?HIV治療后機體免疫功能得到重建后可考慮終止維持治療。

PCP患者治愈后應(yīng)進行維持治療 (復(fù)方磺胺甲噁唑,2片,1次/d)直到患者免疫功能恢復(fù),CD4+T淋巴細胞計數(shù)恢復(fù)到 >200/μL(持續(xù)至少 3個月)時可停止維持治療。一旦 CD4+T淋巴細胞計數(shù)再次 <200/μL,應(yīng)再次給予維持治療。隱球菌腦膜炎治愈后仍需給予維持治療直到患者免疫功能得到重建。完成治療后的馬爾尼菲青霉菌病應(yīng)口服伊曲康唑 (200mg/d)以預(yù)防復(fù)發(fā)。患者經(jīng) HAART治療后使 CD4+T淋巴細胞計數(shù)恢復(fù)到 >100/μL(持續(xù)至少 6個月)時可停止維持治療,如果 CD4+T淋巴細胞計數(shù)再次降低到 <100/μL,則應(yīng)再次給予維持治療。念珠菌病治愈后通常不主張繼續(xù)給予維持治療,但對于那些經(jīng)常復(fù)發(fā)的念珠菌病患者,則建議給予氟康唑維持治療直至患者 CD4+T淋巴細胞計數(shù)恢復(fù)到 >200/μL。

艾滋病患者由于免疫功能低下而極易并發(fā)各種真菌感染,為了減少真菌感染的發(fā)生率,對于那些免疫功能極低的患者 (如 CD4+T淋巴細胞計數(shù)再次降低到 <100/μL)可考慮給予預(yù)防性抗真菌治療,但預(yù)防性使用抗真菌藥物有增加真菌耐藥性產(chǎn)生的風(fēng)險,臨床上應(yīng)根據(jù)患者免疫狀態(tài)、藥物相互作用、真菌耐藥性等來決定是否給予預(yù)防性用藥。對于 CD4+T淋巴細胞計數(shù) <200/μL的患者通常主張使用復(fù)方磺胺甲噁唑預(yù)防 PCP發(fā)生。目前并不主張對艾滋病患者常規(guī)進行預(yù)防性用藥以預(yù)防念珠菌病或隱球菌腦膜炎的發(fā)生。

3 抗真菌藥物與抗病毒藥物之間的相互作用

艾滋病患者通常需要服用多種抗病毒藥物,這些藥物很多是經(jīng)過肝臟細胞色素 P450酶進行代謝,因此,這些藥物可能與其他經(jīng)過此酶代謝的藥物發(fā)生相互作用而影響各自的療效。對于艾滋病合并侵襲性真菌感染的治療,應(yīng)特別注意抗病毒藥物與抗真菌藥物之間的相互作用。同時艾滋病患者常常合并多種機會感染和腫瘤,患者可能同時接受其他多種藥物治療,同樣應(yīng)注意這些藥物與抗真菌藥物之間的相互作用。臨床上盡可避免這些藥物同時使用,必須使用時,應(yīng)調(diào)整相關(guān)藥物的劑量,有時還需監(jiān)測相關(guān)藥物的血藥濃度。三唑類抗真菌藥物與抗病毒藥物之間的相互作用以及臨床上的處理措施見表 1[8]。

伏立康唑是新一代三唑類抗真菌藥物,具有抗真菌譜廣、安全、組織分布廣泛等特點,在抗真菌治療中發(fā)揮了重要作用,但其最大不足在于其存在較多的藥物間相互作用[9]。伏立康唑在肝臟通過肝細胞色素 P450酶的同工酶 CYP2C19、CYP2C9及 CYP3A4進行代謝。細胞色素 P450酶誘導(dǎo)劑和抑制劑會影響伏立康唑的血藥濃度。利福平能明顯降低伏立康唑的血藥濃度,故不能與伏立康唑合用。因伏立康唑顯著增加利福布汀的血藥濃度,而利福布汀顯著降低伏立康唑(VOR)的血藥濃度,故二者應(yīng)避免合用。艾滋病患者可能同時合并結(jié)核病和侵襲性真菌感染,在使用三唑類藥物尤其是伏立康唑時,應(yīng)特別注意這些藥物之間的相互作用。

4 艾滋病患者侵襲性真菌感染的聯(lián)合抗真菌治療

侵襲性真菌感染仍是我國艾滋病患者重要死亡原因之一,為了提高抗真菌療效,臨床醫(yī)生常聯(lián)合應(yīng)用各種抗真菌藥物,抗真菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用在臨床上已呈增多趨勢。不同的聯(lián)合治療方案在不同的侵襲性真菌感染治療中的價值不盡相同。對于艾滋病患者常見的隱球菌腦膜炎的治療國內(nèi)外均提倡聯(lián)合用藥。2010年美國感染病協(xié)會 (IDSA)公布的隱球菌病治療指南中推薦兩性霉素 B聯(lián)合氟胞嘧啶作為隱球菌腦膜炎初始治療的首選方案[5]。兩性霉素 B+氟胞嘧啶 +三唑類藥物聯(lián)合治療隱球菌腦膜炎也有報道[10,11]。一項大型臨床研究[10]對兩性霉素 B+氟胞嘧啶 +伊曲康唑與兩性霉素 B+氟胞嘧啶治療隱球菌腦膜炎的療效進行了比較,結(jié)果顯示:三聯(lián)治療的成功率高于二聯(lián)治療,接受三聯(lián)治療的患者治療 2周后腦脊液培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率高于二聯(lián)治療患者。筆者對兩性霉素 B+氟胞嘧啶 +伏立康唑與兩性霉素 B+氟胞嘧啶治療隱球菌腦膜炎的療效進行了比較[11],結(jié)果發(fā)現(xiàn):治療 2周后,三聯(lián)治療患者腦脊液中隱球菌計數(shù)下降率明顯高于二聯(lián)治療患者,三聯(lián)治療患者頭痛明顯減輕或消失的時間短于兩聯(lián)治療者。這些研究均說明兩性霉素 B+氟胞嘧啶 +三唑類藥物聯(lián)合治療對于隱球菌腦膜炎具有一定意義,但其確切的臨床療效仍有待進一步研究證實。艾滋病合并馬爾尼菲青霉菌病推薦的首選治療方案為:先靜滴兩性霉素 B 2周,再口服伊曲康唑 10周。對于病情重的患者,也有采用兩性霉素 B聯(lián)合伊曲康唑進行治療并取得良好療效的報道[12]。艾滋病合并 PCP的患者常規(guī)首選使用復(fù)方磺胺甲噁唑進行治療。對于病情重的患者,也有聯(lián)合使用復(fù)方磺胺甲噁唑和卡泊芬凈進行治療并取得良好療效的報道[13]。聯(lián)合用藥需注意有增加藥物不良反應(yīng)的可能。隨著新型高效低毒抗真菌藥物的出現(xiàn)和應(yīng)用,臨床上出現(xiàn)了多種可能的聯(lián)合用藥方案,但聯(lián)合用藥的確切價值尚需通過臨床試驗來加以驗證,聯(lián)合用藥不宜作為侵襲性真菌感染最初的常規(guī)治療方案,聯(lián)合用藥應(yīng)遵循個體化原則[14]。

表 1 三唑類抗真菌藥物與抗病毒藥物之間的相互作用Tab.1 Interactions between azole antifungals and antiretrovirals

[1] Shen YZ,Qi TK,Ma JX,et al.Invasive fungal infections among inpatients with acquired immune deficiency syndrome at a Chinese university hospital[J].Mycoses,2007,50(6):475-480.

[2] 沈銀忠,盧洪洲,張永信.HIV/AIDS合并深部真菌感染[J].中國艾滋病性病,2006,12(4):379-381.

[3] 沈銀忠,盧洪洲.艾滋病患者口咽念珠菌病的菌種分布及藥物敏感性[J].中國抗生素雜志,2010,35(11):873-876,880.

[4] 沈銀忠,張永信.光滑念珠菌的流行現(xiàn)狀與耐藥機制[J].中國感染與化療雜志,2010,10(1):59-62.

[5] Perfect JR,Dismukes WE,Dromer F,et al.Clinical practice guidelines for the management of cryptococcal disease:2010 update by the Infectious Diseases Society of America[J].Clin Infect Dis,2010,50(3):291-322.

[6] Kaplan JE,Benson C,Holmes KK,et al.Guidelines for prevention and treatment of opportunistic infections in HIV-infected adultsand adolescents:recommendations from CDC,the National Institutes of Health,and the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America[J].MMWR,2009,58(RR04):1-198.

[7] 沈銀忠,張永信.艾滋病患者常見機會性真菌感染的防治[J].中國抗生素雜志,2009,34(增刊):130-134.

[8] Interactions between azole antifungals and antiretrovirals.http://www.hivclinic.ca/main/drugs interact.html

[9] 沈銀忠.伏立康唑的臨床合理應(yīng)用[J].世界臨床藥物,2009,30(12):715-720.

[10] Chotmongkol V,Sukeepaisarncharoen W,Thavornpitak Y.Comparison of amphotericin B,flucytosine,and itraconazole with amphotericin B and flucytosine in the treatment of cryptococcal meningitis in AIDS[J].J Med Assoc Thail,1997,80(7):416-425.

[11] 沈銀忠,盧洪洲,齊唐凱,等.兩性霉素 B聯(lián)合氟胞嘧啶與伏立康唑治療艾滋病合并隱球菌腦膜炎的臨床回顧性研究[J].中國真菌學(xué)雜志,2009,4(6):338-342.

[12] 沈銀忠,盧洪洲,齊唐凱,等.艾滋病合并播散性馬爾尼菲青霉菌感染一例[J].中華傳染病雜志,2010,28(2):126.

[13] 江雪艷,張仁芳,鄭毓芳,等.卡泊芬凈聯(lián)合復(fù)方磺胺甲噁唑治療艾滋病合并肺孢子菌肺炎[J].中國真菌學(xué)雜志,2010,5(3):141-143.

[14] 沈銀忠,張永信.抗真菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用[J].世界臨床藥物,2009,30(12):721-725.