李爽 孫力 叢登立

(1.長(zhǎng)春市傳染病醫(yī)院 長(zhǎng)春 130123;2.吉林大學(xué)藥學(xué)院 長(zhǎng)春 130021)

甘利欣治療抗結(jié)核藥物所致肝損害的臨床療效觀察

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(1.長(zhǎng)春市傳染病醫(yī)院 長(zhǎng)春 130123;2.吉林大學(xué)藥學(xué)院 長(zhǎng)春 130021)

抗結(jié)核治療過程中,藥物性肝損害是抗結(jié)核藥物最常見的不良反應(yīng)之一,也是結(jié)核病患者中斷化療的最常見原因之一,藥物性肝損害有時(shí)甚至可以發(fā)生急性肝衰竭危及患者生命。因此,如何快速恢復(fù)肝臟功能、保證抗結(jié)核治療順利進(jìn)行成為了臨床醫(yī)生亟需解決的問題。本文就我院2006年1月至2010年6月診斷為抗結(jié)核藥物(INH(H)、RFP(R)、PZA(Z)、EMB(E))所致肝損害的160例住院肺結(jié)核患者分別采用甘利欣及門冬氨酸鉀鎂治療抗結(jié)核藥物致肝損害的療效進(jìn)行對(duì)比觀察,現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 臨床資料

1.1 病例選擇 抗結(jié)核藥致肝損害的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]：所有患者均確診為肺結(jié)核(痰結(jié)核菌涂片或培養(yǎng)陽性),均使用了 H、R、Z、E等抗結(jié)核藥物,住院期間出現(xiàn)肝功能異常,谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)＞80 U/L或(和)總膽紅素(TBIL)＞2×正常值上限(upper limits of normal,ULN),有或無胃腸道反應(yīng),并排除各型病毒性肝炎、酒精性肝病等。肝功能損害分度[2]：ALT ＞2 ULN即為肝功能損害;ALT 2～5 ULN,TBIL正常者為輕度肝損害;單項(xiàng)ALT上升達(dá)5～10 ULN 或ALT＜5 ULN,但 TBIL達(dá) 2～5 ULN,為中度肝損害;ALT＞5 ULN,TBIL＞5 ULN為重度肝損害。對(duì) 2006年1月—2010年1月住院的160例應(yīng)用初治方案(H、R、Z、E)抗結(jié)核治療的患者,入院時(shí)肝功能正常、肝炎病毒標(biāo)志物陰性、B超示無肝脾腫大,既往無肝功能損害史,抗結(jié)核治療過程中出現(xiàn)肝功能異常(ALT＞2 ULN,和/或 TBIL＞2×ULN),為入組標(biāo)準(zhǔn)。160例患者隨機(jī)分為治療組及對(duì)照組,治療組80例,男32例,女48例,年齡16～69歲,平均年齡 32.3歲;對(duì)照組 80例,男28例,女52例,年齡17～68例,平均32.8歲。2組在年齡、性別、實(shí)驗(yàn)室檢查等方面均具有可比性。

1.2 治療方法 治療組給予甘利欣150 mg,加入5%葡萄糖250ml中靜脈滴注,1次/d。對(duì)照組給予門冬氨酸鉀鎂20 ml,加入5%葡萄糖250ml中靜脈滴注,1次/d。2組均停用了抗結(jié)核藥物,療程3周。治療過程中監(jiān)測(cè)ALT、TBIL、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT),觀察療效及不良反應(yīng)等。

1.3 療效評(píng)價(jià) 顯效：臨床癥狀消失,肝功能基本正常;有效：臨床癥狀減輕,肝功能輕度異常(ALT＜80 U/L或(和)TBIL＜2 ULN);無效：臨床癥狀及肝功能異常無明顯改善。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 組間資料比較均采用t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 治療組臨床療效與對(duì)照組比較見表1。

2.2 生化檢查結(jié)果 具體見表2。

表1 治療前后療效比較

表2 治療前后生化指標(biāo)比較

3 討論

抗結(jié)核藥物,如利福平、吡嗪酰胺等,對(duì)肝功能有明顯的損害,有關(guān)報(bào)道肝損害的發(fā)生率可達(dá)34%左右,本組統(tǒng)計(jì)為20%。由于抗結(jié)核藥物服用的時(shí)間較長(zhǎng)(一般為6、9、12個(gè)月左右),如果肝臟有基礎(chǔ)疾病的患者,如“大三陽”或有長(zhǎng)期服藥、飲酒、脂肪肝或其他肝膽疾患者,其機(jī)體(肝臟)排毒功能低下,以致在服用抗結(jié)核藥物時(shí)肝功能損害的機(jī)會(huì)大大增加,因此治療抗結(jié)核藥物所致肝損害尤為重要。

藥物性肝損害的機(jī)制包括藥物本身及其代謝產(chǎn)物的毒性、免疫過敏機(jī)制、影響肝實(shí)質(zhì)攝取和干擾膽鹽及有機(jī)離子的轉(zhuǎn)運(yùn)和排出等方面[3]。病理上可累及肝內(nèi)所有細(xì)胞,并可能引起所有類型的肝損傷,其中急性肝炎最常見,約占90%,也可引起慢性肝炎和/或肝硬化、肉芽腫性肝炎、脂肪肝、血管損害(肝臟靜脈阻塞性疾病)、急慢性膽管炎甚至腫瘤[4]?？菇Y(jié)核藥物所致肝損害發(fā)生機(jī)制較為復(fù)雜,有諸多機(jī)制目前尚不十分清楚,抗結(jié)核藥物所致肝損害藥物機(jī)制大致可歸納為：(1)藥物或代謝產(chǎn)物的單細(xì)胞毒性造成肝細(xì)胞的直接損害,引起肝細(xì)胞壞死,脂肪變性,如異煙肼引起的藥物性肝炎。(2)藥物本體及代謝產(chǎn)物干擾或阻斷肝細(xì)胞的某項(xiàng)重要代謝途徑或膽汁排泄功能,間接引起肝細(xì)胞損傷,如利福平、吡嗪酰胺等能引起肝細(xì)胞變性壞死。(3)原有肝臟疾病時(shí),藥物代謝異常,影響了藥物的代謝與清除。(4)藥物間的相互作用,可因競(jìng)爭(zhēng)肝微粒體酶的作用位點(diǎn),而影響藥物的代謝過程[5-9]。上述藥物性肝損害有著相互關(guān)系,同一種藥物可以以不同機(jī)制誘導(dǎo)肝損害,不同藥物又可因相同機(jī)制而造成肝損害,抗結(jié)核藥物的聯(lián)合應(yīng)用可能加重了藥物的肝毒性反應(yīng)。藥物在肝內(nèi)代謝通常有2個(gè)步驟：第一步包括氧化還原或水解過程;第二步包括結(jié)合過程,結(jié)合過程至少包括4種主要化學(xué)作用,即葡萄糖醛酸化、硫酸鹽化、谷胱甘肽結(jié)合和乙?；．悷熾隆⒗Ｆ皆诟蝺?nèi)代謝時(shí)均需乙?；D(zhuǎn)移酶代謝形成酰胺化合物,彼此可能存在酶的競(jìng)爭(zhēng)[10-13]。

甘利欣的有效成份為甘草銨,有抗炎、抗氧化、保護(hù)細(xì)胞膜等作用,一些資料提示甘草二銨還具有直接抑制纖維生成細(xì)胞的增殖與細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生作用。門冬氨酸鉀鎂含有天門冬氨酸、鉀離子、鎂離子等。天門冬氨酸在人體內(nèi)是草酰乙酸的前體,在三羧酸循環(huán)以及鳥氨酸循環(huán)中起到重要作用,使氨與二氧化碳生成尿素,這是肝細(xì)胞為維持其正常的功能所必不可少的生化代謝。鉀離子是生成糖原以及高能磷酸脂不可缺少的物質(zhì),是糖代謝中許多酶的活性催化物,還可以增強(qiáng)門冬氨酸鉀鹽的治療效應(yīng)[14]。

本研究結(jié)果顯示,甘利欣治療抗結(jié)核藥物所致肝損害能明顯降低患者的ALT、TBIL。治療2～3周后,ALT、TBIL明顯下降,臨床癥狀明顯緩解,與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以上結(jié)果表明甘利欣治療抗結(jié)核藥物所致的肝損害在降酶、黃疸消退等方面具有良好的療效,且價(jià)格低廉,無不良反應(yīng)。

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2011-03-23)

(本文編輯：范永德)