糖腎一號(hào)膠囊對(duì)早期糖尿病腎病血清MMP-9及TIMP-1水平影響

蘇衍進(jìn)， 馬居里， 王郁金， 王惠玲

(陜西中醫(yī)學(xué)院，陜西咸陽 712046)

糖尿病腎病(DN)是糖尿病的主要并發(fā)癥和死亡原因，目前尚無有效的藥物阻止其發(fā)生與惡化，導(dǎo)師馬居里教授總結(jié)多年臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)［1］，以“益氣養(yǎng)陰、活血祛瘀”為治則，制成糖腎一號(hào)膠囊治療早期糖尿病腎病療效顯著，為進(jìn)一步探討其作用機(jī)理，特設(shè)計(jì)了此課題。我們收集2008年9月至2010年3月陜西中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院早期糖尿病腎病患者60例，其中30例采用糖腎一號(hào)膠囊治療，獲較好療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

60例患者來源于陜西中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腎病科病房及門診，其中門診24例，住院患者36例，依照隨機(jī)原則分組進(jìn)行臨床研究。治療組:本組30例，其中男14例，女16例;年齡最大72歲，最小38歲，平均(56.6±9.23)歲;病程最長(zhǎng)16年，最短6年，平均(11.1±2.8)年，血壓(mmHg):收縮壓(132±12)mmHg，舒張壓:(82±8)mmHg。對(duì)照組:本組30例，其中男17例，女13例;年齡最大70歲，最小39歲(58.3±8.89)歲;病程最長(zhǎng)17年，最短5年，平均(10.9±3.3)年，血壓(mmHg):收縮壓(130 ±12)mmHg，舒張壓(82±5)mmHg。兩組患者性別、年齡、血壓、病程經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P＞0.05，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

中醫(yī)參照《中藥新藥治療消渴病(糖尿病)的臨床研究指導(dǎo)原則》及《中藥新藥治療慢性腎炎的臨床研究指導(dǎo)原則》辯證標(biāo)準(zhǔn)［2］;西醫(yī)參照1997年ADA建議的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)［3－4］并符合國(guó)際通用的糖尿病腎病 Mogensen 分期［5］標(biāo)準(zhǔn)中Ⅲ期(早期糖尿病腎病)者。

1.3 治療方法

對(duì)入選所有患者進(jìn)行糖尿病教育;由營(yíng)養(yǎng)師制定糖尿病飲食食譜，予優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)飲食，0.8 g/(kg·d)，合并高血壓者每日食鹽小于5 g;對(duì)照組予胰島素控制血糖(空腹血≤7.0 mmol/L，餐后2小時(shí)血糖≤7.8 mmol/L);常規(guī)口服卡托普利12.5mg，1日3次，如血脂偏高者，口服血脂康0.6 g，1日2次。治療組:在上述常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上，口服糖腎一號(hào)膠囊(由陜西中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院制劑室提供，無批準(zhǔn)文號(hào))1次4粒(每粒0.5 g)，1日3次。兩組均以3個(gè)月為1療程。

1.4 檢測(cè)指標(biāo)

血清基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP－9)、血清基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑 1(TIMP－1)［6］、尿微量白蛋白［7］。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn);計(jì)量資料用t檢驗(yàn)，結(jié)果以(xˉ±s)表示，統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS10.0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行計(jì)算。

2 結(jié)果 見表1，表2。

表1 治療前后血清MMP-9及TIMP-1水平比較(±s，μg/L)

表1 治療前后血清MMP-9及TIMP-1水平比較(±s，μg/L)

注:治療前兩組數(shù)值無顯著性差異▼P＞0.05;治療后△P＜0.05。

組別MMP－9 TIMP－1治療組 治療前 1014.60±98.89▼ 139.37±15.41▼1065.92±83.77 108.81±20.21治療后 1101.32±114.09△ 89.82±18.03△對(duì)照組 治療前 1010.73±86.77 137.24±16.09治療后

3 討論

糖尿病腎病是糖尿病常見而難治的微血管并發(fā)癥之一，是糖尿病主要死亡原因。隨病情進(jìn)展，由微量蛋白尿逐漸發(fā)展到明顯、持續(xù)的蛋白尿，最終導(dǎo)致腎衰。可見尿微量白蛋白是臨床判斷早期糖尿病腎病首要指標(biāo);而糖尿病腎病最主要的病理改變?yōu)榧?xì)胞外基質(zhì)(ECM)在腎小球、腎小管積聚導(dǎo)致腎小球基底膜(GBM)增厚、系膜區(qū)擴(kuò)張及腎間質(zhì)纖維化、硬化;ECM的堆積，導(dǎo)致腎小球基底膜電荷及機(jī)械屏障受損，通透性增高，尿微量白蛋白漏出，而微量白蛋白漏出，提示早期糖尿病發(fā)生;因此防止細(xì)胞外ECM產(chǎn)生，是阻止糖尿病腎病發(fā)生的首要選擇;現(xiàn)代研究表明，基質(zhì)金屬蛋白酶－9(MMP－9)及基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑－1(TIMP－1)是細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)合成與降解代謝平衡調(diào)節(jié)中兩個(gè)重要酶系之一。MMP－9 可降低細(xì)胞外基質(zhì)，TIMP－1 活性升高，抑制了 MMP－9活性，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)積聚，最終導(dǎo)致腎小球纖維化、硬化。

表2 兩組治療前后尿微量白蛋白比較(±s，mg/d)

表2 兩組治療前后尿微量白蛋白比較(±s，mg/d)

注:治療前兩組檢測(cè)數(shù)值無顯著性差異▼P＞0.05，治療后△P＜0.05。

組別 治療前 治療后治療組 127.73±53.14▼ 86.83±12.6△125.33±55.33 115.50±13.8對(duì)照組

本研究結(jié)果表明，兩組治療前尿微量白蛋白、MMP－9、TIMP－1無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，經(jīng)治療后治療組尿微量白蛋白、血清TIMP－1水平明顯降低，血清 MMP－9水平含量明顯升高，與對(duì)照組比較，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。表明糖腎一號(hào)膠囊對(duì)早期糖尿病腎病24小時(shí)尿微量白蛋白、血清TIMP－1、MMP－9水平有明顯調(diào)節(jié)作用，為該膠囊臨床應(yīng)用提供了理論依據(jù)。

中醫(yī)認(rèn)為，DN屬“消渴”、“水腫”、“腰痛”等范疇，是在DM氣陰兩虛基礎(chǔ)上發(fā)展而來，病久累及脾腎，脾失健運(yùn)，腎失氣化，病久則入絡(luò)，久虛必有瘀，本課題以“益氣養(yǎng)陰、活血祛瘀”為則［8］制成糖腎一號(hào)膠囊;其組成:以生黃芪為君藥，起益氣固表之功效;以熟地、山藥、山萸肉、澤瀉、茯苓、丹皮共為臣藥，取六味地黃丸三補(bǔ)三瀉之意，奏滋補(bǔ)肝腎，利水消腫之功;丹參、芡實(shí)、金櫻子共為佐藥，起固精縮尿，活血化瘀之功?？v觀此方，生黃芪益氣固表，六味地黃丸滋補(bǔ)腎陰為基礎(chǔ)方，丹參活血化瘀，二仙丹固攝腎氣，十味藥合奏益氣養(yǎng)陰，活血化瘀之效。

現(xiàn)代藥理研究表明:黃芪［9］多糖對(duì)細(xì)胞免疫、體液免疫、非特異性免疫及細(xì)胞因子活性均具有調(diào)節(jié)作用，可抑制腎小球系膜外基質(zhì)增生，防止腎小球纖維化硬化;丹參具有改善微循環(huán)、消除腎小球系膜外基質(zhì)，改善血液高凝、高黏狀態(tài)，增加腎血流量，降低腎小球基底膜通透性作用;熟地具有降血糖、降壓、抗脂質(zhì)過氧化;山茱萸、澤瀉、山藥具有抗氧化、降血脂，可降低血清甘油三酯、膽固醇的含量，抗動(dòng)脈硬化，上述現(xiàn)代藥理研究表明該膠囊藥味對(duì)治療糖尿病腎病有明顯作用。

糖腎一號(hào)膠囊對(duì)尿微量白蛋白、血清MMP－9、TIMP－1水平調(diào)節(jié)，其機(jī)制可能與下列因素有關(guān):①改善腎臟微循環(huán)、增加腎血流量，降低血液黏稠度，改善腎小球基底膜通透性，進(jìn)而對(duì)腎小球基底膜電荷屏障及機(jī)械屏障有保護(hù)作用，從而使尿中微量白蛋白減少。②調(diào)節(jié)細(xì)胞因子TIMP－1、MMP－9表達(dá)，改善腎小球系膜外基質(zhì)增生，防止腎小球纖維化、硬化，有效保護(hù)腎臟。本研究中糖腎一號(hào)膠囊未能使檢測(cè)指標(biāo)正常，考慮與糖尿病腎病病因、病機(jī)復(fù)雜、病程長(zhǎng)、用藥時(shí)間短有關(guān)，但本研究表明該膠囊在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療基礎(chǔ)上對(duì)早期糖尿病腎病具有明顯保護(hù)作用，亦為臨床治療早期DN提供理論依據(jù)，其更深的機(jī)理有待于進(jìn)一步研究。

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