-765G>C COX-2基因多態(tài)性與胃癌易感性的Meta分析

張振勇，梁媛，吳榮

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院第二腫瘤科，沈陽(yáng) 110022）

胃癌，位居所有腫瘤第四位，是導(dǎo)致癌性死亡的最主要原因之一［1，2］。近年來(lái)的研究表明，胃癌組織中環(huán)氧化酶-2（cyclooxygenase enzyme-2，COX-2）的-765G>C基因多態(tài)性呈高表達(dá)，且與腫瘤分期、H.pylori感染及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)［3］。-765G>CCOX-2基因可能是胃癌發(fā)生的重要因素，它與凋亡抑制、促進(jìn)轉(zhuǎn)移和腫瘤血管形成密切相關(guān)［4~7］。本文運(yùn)用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法，選取已在國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的研究765G>CCOX-2基因多態(tài)性與胃癌易感性的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，以闡明二者之間的關(guān)聯(lián)。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索 MDELINE、EMBASE、CBMdisc、中國(guó)期刊網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(kù)、維普資訊網(wǎng)中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，并追查所有納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。檢索年限從建庫(kù)至2010年4月。英文檢索主題詞為 COX-2，polymorphism 和 gastric cancer，中文主題詞為環(huán)氧化酶，基因多態(tài)性和胃癌。并手工檢索相關(guān)雜志、會(huì)議論文集、學(xué)位論文匯編、政府文獻(xiàn)、科技報(bào)告、技術(shù)檔案、藥品說(shuō)明書等。

1.2 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

臨床試驗(yàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)由兩位研究者獨(dú)立完成，并通過(guò)討論解決所有分歧。研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)量表進(jìn)行評(píng)價(jià)。質(zhì)量評(píng)價(jià)的項(xiàng)目包括研究基線相似性、診斷標(biāo)準(zhǔn)、分組方法、病例納入情況及混雜因素的控制，每個(gè)項(xiàng)目為0~2分，記分為0~10分，1~5分為低質(zhì)量研究，6~10分為高質(zhì)量研究。

1.3 數(shù)據(jù)提取

由2位研究者獨(dú)立閱讀文題、摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)后，對(duì)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)進(jìn)一步閱讀全文，以確定是否真正符合納入標(biāo)準(zhǔn)，并交叉核對(duì)，對(duì)于難以確定是否納入的試驗(yàn)，通過(guò)討論解決分歧。數(shù)據(jù)提取由2位研究者獨(dú)立完成。

1.4 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

納入在國(guó)內(nèi)外已發(fā)表的研究-765G>CCOX-2基因多態(tài)性與胃癌易感性的相關(guān)臨床對(duì)照研究，病例組均為病理明確診斷為胃癌的患者，對(duì)照組為正常人或胃良性疾病患者，語(yǔ)言不限。排除無(wú)對(duì)照、數(shù)據(jù)不全、無(wú)原始數(shù)據(jù)、病例報(bào)告、綜述性文獻(xiàn)及重復(fù)發(fā)表的低質(zhì)量研究等。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

Meta分析采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.0軟件。計(jì)數(shù)資料以優(yōu)勢(shì)比（OR），連續(xù)變量采用標(biāo)準(zhǔn)權(quán)重均差（SMD）表示，并給出其95%CI。當(dāng)試驗(yàn)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)，用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，反之用固定效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 試驗(yàn)特征與質(zhì)量

初檢得到114篇文獻(xiàn)，閱讀標(biāo)題和摘要進(jìn)行初篩，排除106篇不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終納入8篇文獻(xiàn)［8~15］。仔細(xì)查閱全文及電話聯(lián)系作者補(bǔ)充相關(guān)內(nèi)容后，8篇文獻(xiàn)共包括3880例病人，其中病例組1617例，對(duì)照組2263例。納入研究的特征見表1。

表1 納入8項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)Tab.1 Characteristics and quality assessment of 8 included case-controlstudies

2.2 Meta分析結(jié)果

Meta分析結(jié)果表明，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究間存在異質(zhì)性（P<0.000 01，I2=89%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，-765C等位基因與胃癌發(fā)生的易感性有一定的相關(guān)性（OR=1.71，95%CI：1.01-2.90，P=0.05）（圖1）。根據(jù)種族不同進(jìn)行亞組分析，結(jié)果提示在高加索人中-765C等位基因不是胃癌的易感性因素（OR=1.19，95%CI=0.65-2.15，P=0.58），在亞洲人（OR=1.87，95%CI=1.19-2.94，P=0.006） 和印度人（OR=8.38，95%CI=4.34-16.16，P<0.000 01）中是易感性因素。然而，在荷蘭人中-765G等位基因是胃癌的易感性因素（OR=0.53，95%CI=0.33-0.87，P<0.000 01）（圖 1）。剔除 Saxena等［13］和 Sitarz等［14］的研究進(jìn)行敏感性分析發(fā)現(xiàn)，2次結(jié)果基本接近（OR=1.59，95%CI=1.08-2.35，P=0.02）。發(fā)表偏移采用倒漏斗圖評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示圖形不對(duì)稱提示存在發(fā)表偏移，考慮發(fā)表偏移可能與小樣本研究或陰性結(jié)果的研究不易被發(fā)表有關(guān)。

3 討論

胃癌是由生物因素、環(huán)境因素和宿主因素共同作用，多階段，多步驟的衍進(jìn)而成的惡性疾病.經(jīng)典流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果認(rèn)為，胃癌主要與重鹽、喜食腌漬、熏烤等含亞硝酸鹽食品及慢性胃疾病史等因素關(guān)系密切，多食新鮮蔬菜水果則具有降低胃癌危險(xiǎn)性的作用［16］。然而近年來(lái)我國(guó)居民飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生了較大變化，總體趨于合理，但胃癌死亡率的下降趨勢(shì)并不明顯，有些地區(qū)甚至仍呈上升趨勢(shì)。因此，人們把胃癌發(fā)生的研究重點(diǎn)轉(zhuǎn)移到生物和遺傳因素上。

圖1-765 G>CCOX-2基因多態(tài)性與胃癌易感性關(guān)系的Meta分析（以種族為亞組分析）Fig.1 Meta-analysis of the association between-765G>C COX-2 polymorphism and susceptibility to gastric cancer by subgroup analysis of ethnicity

有關(guān)COX-2基因多態(tài)性的研究早有報(bào)道，但許多基因多態(tài)性與胃癌的發(fā)生不相關(guān)。然而，-765G>C卻是其中最常見且與胃癌易感性關(guān)系最密切的COX-2基因多態(tài)性之一［17］。本次Meta分析研究表明-765G>C基因多態(tài)性與胃癌易感性的關(guān)系密切，并且-765C等位基因是胃癌的危險(xiǎn)因素。由于存在明顯異質(zhì)性，我們根據(jù)種族不同進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，在高加索人中-765C等位基因不是胃癌的易感性因素，但在亞洲人和印度人中是易感性因素。有趣的是，在荷蘭人中-765G等位基因是胃癌的易感性因素。敏感性分析剔除了 Saxena等［13］和Sitarz等［14］的研究，因其種族較少見且結(jié)果權(quán)重異常。敏感性分析結(jié)果與原始結(jié)果基本一致，進(jìn)一步證實(shí)了原始結(jié)果的真實(shí)性。近來(lái)張丹等［18］研究表明COX-2-765G＞C位點(diǎn)：GC基因型在胃癌高發(fā)區(qū)及低發(fā)區(qū)中胃癌組（18.4%，13.6%）中的分布頻率都明顯高于胃癌前病變組（6.8%，7.5%）和健康對(duì)照組（7.7%，6.7%）。但癌前病變組與健康對(duì)照組相比則無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。此研究同樣證明了C基因攜帶者具有顯著增高的胃癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

但是胃癌是一種多因素、多階段衍發(fā)的疾病，-765G>CCOX-2只是諸多易感因素之一，而且Meta分析是一種觀察性的研究，是在總結(jié)以往發(fā)表的文獻(xiàn)基礎(chǔ)上進(jìn)行分析，由于許多條件的限制，在每一步驟上都有可能產(chǎn)生偏倚。同時(shí)本系統(tǒng)評(píng)價(jià)尚存許多不足：首先，由于數(shù)據(jù)不完整或陰性結(jié)果文獻(xiàn)不易被發(fā)表，許多研究不能被納入；其次，各研究間異質(zhì)性來(lái)源不明，且由于某些結(jié)果變量數(shù)據(jù)缺失不能進(jìn)行詳細(xì)的亞組分析；最重要的是，由于本系統(tǒng)評(píng)價(jià)是基于歷史文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)，相關(guān)混雜因素得不到有效控制，也嚴(yán)重影響本研究結(jié)果的信度。

綜上所述，現(xiàn)有證據(jù)表明：-765C等位基因與胃癌的易感性有一定的相關(guān)性，且不同種族其易感性有差異。由于本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量不均，以及研究間診斷標(biāo)準(zhǔn)、評(píng)價(jià)方法、數(shù)據(jù)形式等方面存在的差異，這一結(jié)論尚需更多設(shè)計(jì)嚴(yán)格的高質(zhì)量臨床研究加以證實(shí)。

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