6%羥乙基淀粉130/0.4預(yù)充液對體外循環(huán)血管內(nèi)皮細胞的影響

黃 丹，袁林輝，劉 煒，羅振中

(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院，南昌330006)

內(nèi)皮細胞損傷/激活是體外循環(huán)(CPB)中全身炎癥反應(yīng)(SIR)和多系統(tǒng)臟器功能不全的中心環(huán)節(jié)［1］。血管內(nèi)皮細胞(VEC)損傷/激活可使血管通透性增加，最終導(dǎo)致SIR和多系統(tǒng)臟器功能受損［2］。因此，減輕VEC損傷/激活是有效降低圍術(shù)期并發(fā)癥的關(guān)鍵因素之一。6%羥乙基淀粉130/0.4(6%HES 130/0.4)是新一代中分子羥乙基淀粉，是較理想的血漿代用品［3］。本研究以6%HES 130/0.4作為預(yù)充液，觀察其對行CPB心內(nèi)直視術(shù)患者循環(huán)內(nèi)皮細胞(CEC)、可溶性細胞間黏附因子-1(sICAM-1)及血栓調(diào)節(jié)蛋白(TM)的影響，探討其對VEC的保護作用及其作用機制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2008年7月～2009年3月在我院擇期行二尖瓣置換術(shù)患者40例，男21例、女19例，年齡18～60歲，體質(zhì)量(57±4)kg，ASA分級Ⅱ～Ⅲ級，紅細胞壓積(HCT)(35.8±2.3)%。將其隨機分為觀察組、對照組各20例，兩組臨床資料有可比性。

1.2 方法

1.2.1 麻醉方法 兩組均在淺低溫、心臟停跳、CPB下施術(shù)，麻醉前半小時肌注東莨菪堿6 μg/kg、嗎啡0.2 mg/kg。入手術(shù)室后常規(guī)面罩吸氧，連接惠普多功能監(jiān)測儀，監(jiān)測心電圖、無創(chuàng)血壓、呼吸頻率(R)、脈搏血氧飽和度、呼氣末二氧化碳分壓(PFTCO2)、腦電雙頻指數(shù)(BIS)，術(shù)中維持BIS 40～50。建立外周靜脈通路，監(jiān)測平均動脈壓。麻醉誘導(dǎo)依次緩慢靜注咪唑安定0.1～0.15 mg/kg、依托咪酯0.3 mg/kg、維庫溴銨 0.1 mg/kg、芬太尼 4 ～6 μg/kg。氣管插管成功后，接Drager麻醉機行機械通氣，調(diào)整參數(shù)為R 10～12次/min，潮氣量8～12 ml/kg，吸呼比1∶1.5 ～2.0，術(shù)中維持 PFTCO235 ～42 mmHg。固定氣管導(dǎo)管后行右頸內(nèi)靜脈穿刺，用于監(jiān)測中心靜脈壓和采集血標本。微量泵持續(xù)靜注丙泊酚 4 ～6 mg/(kg·h)，芬太尼 1 ～2 μg/(kg·h)，維庫溴銨0.1 mg/(kg·h)，CPB 轉(zhuǎn)機前、停機后間斷吸入1% ～2%異氟醚，切皮、鋸胸骨、轉(zhuǎn)機時分別追加芬太尼5 μg/kg。觀察組預(yù)充液為復(fù)方林格氏液加Fresenius公司產(chǎn)6%HES 130/0.4，對照組預(yù)充液為復(fù)方林格氏液加血漿。

1.2.2 觀察與檢測指標 記錄患者的年齡、性別、體質(zhì)量、ASA分級、轉(zhuǎn)流時間、主動脈阻斷時間、手術(shù)時間、轉(zhuǎn)中尿量、術(shù)前HCT等。分別于麻醉誘導(dǎo)后(T1)、停機時(T2)，術(shù)后 2 h(T3)、24 h(T4)、48 h(T5)經(jīng)頸內(nèi)靜脈采血7 ml，用于檢測CEC、sICAM-1及TM。

1.2.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用 SPSS11.0統(tǒng)計軟件，計量資料以±s表示，組間比較用兩樣本均數(shù)t檢驗，組內(nèi)比較用配對t檢驗;計數(shù)資料比較用χ2檢驗。P≤0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況比較 兩組轉(zhuǎn)流時間、主動脈阻斷時間、手術(shù)時間、轉(zhuǎn)中尿量、術(shù)前HCT比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P 均 ＞0.05)。

2.2 兩組圍術(shù)期各時間點CEC、sICAM-1及TM變化 見表1。

表1 兩組圍術(shù)期各時間點CEC、sICAM－1及TM變化(±s)

表1 兩組圍術(shù)期各時間點CEC、sICAM－1及TM變化(±s)

注:與同組 T1比較，*P ＜0.05;與對照組同期比較，△P ＜0.05

組別 n CEC(個/0.9 μl)sICAM-1(ng/ml)TM(ng/ml)對照組20 T1 4.0 ±0.7 217 ±22 3.5 ±0.2 T2 7.2 ±1.6* 235 ±33 5.1 ±0.6*T3 6.1 ±1.4* 342 ±35* 6.8 ±1.0*T4 4.4 ±1.0 237 ±41* 4.1 ±0.7*T5 4.2 ±0.8 230 ±31 3.7 ±0.5觀察組 20 T1 4.1 ±0.8 220 ±28 3.2 ±0.3 T2 6.6 ±1.3* 229 ±38 4.3 ±0.4*T3 5.2±1.1＊△ 265±14＊△ 5.5±0.9＊△T4 4.1 ±1.2 218 ±30 5.3 ±0.8＊△T53.9 ±0.9 226 ±29 3.1 ±0.4

2.3 不良反應(yīng) 兩組圍術(shù)期均發(fā)生過敏、出血、瘙癢等不良反應(yīng);患者術(shù)后恢復(fù)良好，均未出現(xiàn)心包填塞、低心排出量綜合征等并發(fā)癥。

3 討論

近年研究發(fā)現(xiàn)，VEC在調(diào)節(jié)血管通透性、血管緊張力、炎癥反應(yīng)、抗凝與纖溶等方面起關(guān)鍵作用。CPB過程中，血液與CPB管道材料表面接觸、手術(shù)創(chuàng)傷、組織缺血—再灌注、內(nèi)毒素釋放、血液稀釋、低血壓及體溫變化等因素均可導(dǎo)致VEC損傷與激活［2］。內(nèi)皮廣泛損傷與激活難免引起機體發(fā)生全身炎性反應(yīng)綜合征，表現(xiàn)為體溫升高、白細胞增加、毛細血管滲漏等，嚴重者可致多器官功能衰竭。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組行CPB后CEC、sICAM-1及TM均不同程度升高，提示CPB可能誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，致VEC激活或損傷，導(dǎo)致血管通透性增高。

研究證實，CEC來源于VEC，其數(shù)量和形態(tài)改變可準確地反映VEC的受損程度，是目前唯一可直接靈敏地反映活體內(nèi)血管損傷的細胞標志物［4］。ICAM-1存在于VEC表面，是表達于內(nèi)皮細胞表面的膜糖蛋白，激活后其表達增多;ICAM-1經(jīng)酶裂解后自VEC脫落入血形成 sICAM-1，且兩者變化一致，因此，血中sICAM-1升高是VEC損傷與激活的重要標志［5］。TM為單鏈跨膜糖蛋白，是凝血酶活化的重要受體，主要表達于血管、淋巴管的內(nèi)皮細胞膜表面，巨噬細胞、人胎盤組織和血小板有少量表達。血漿TM主要來源于血管內(nèi)皮細胞膜表面釋放入血，VEC損傷時，TM從血管內(nèi)皮細胞表面蛋白水解脫落入血，引起TM增加，且與VEC損傷程度呈正相關(guān)。因此，血漿TM增加是VEC損傷的可靠標志物［6］。

減輕CPB對VEC的損傷或激活，是促進CPB術(shù)后患者近期恢復(fù)、提高其遠期療效的關(guān)鍵，其中CPB預(yù)充液成分非常重要。6%HES 130/0.4有良好的擴容性，能完全經(jīng)腎臟排泄，對凝血功能無影響;且能改善微循環(huán)及組織氧供，防治毛細血管滲漏，保護毛細血管的完整性，是較理想的血漿代用品［3］。近年研究表明，其對VEC有一定保護作用。Feng等［7］研究發(fā)現(xiàn)，6%HES 130/0.4 可提高膠體滲透壓，其分子量大小合適，通過附著于增大的“孔道”填塞VEC間隙，產(chǎn)生封堵滲漏、抑制毛細血管炎性反應(yīng)作用，保護毛細血管完整性。Kaplan等在新生豬的窒息性腦缺血模型中發(fā)現(xiàn)，6%HES 130/0.4可抑制其中性粒細胞黏附，減輕腦部毛細血管損傷，減輕腦缺血再灌注損傷。Boldt等［8］發(fā)現(xiàn)，老年心臟手術(shù)患者應(yīng)用6%HES 130/0.4能明顯降低IL-6、sICAM-1。本研究顯示，與對照組比較，觀察組術(shù)后2 h CEC明顯降低，術(shù)后24 h血漿sICAM-1明顯降低，術(shù)后2、24 h TM明顯降低;提示預(yù)充6%HES 130/0.4能下調(diào)CEC，抑制sICAM-1表達，起到血管內(nèi)皮保護作用，減輕CPB對重要臟器的損傷。

綜上所述，本研究認為6%HES 130/0.4行CPB預(yù)充，可下調(diào)二尖瓣置換術(shù)患者的CEC、sICAM-1及TM，有利于減輕CPB損傷血管內(nèi)皮，維持CEC的穩(wěn)定性，減輕CPB后的急性炎癥反應(yīng)。

［1］McGill SN，Ahmed NA，Christou NV.Endothelial cells:role in infection and inflammation［J］.World J Surg，1998，22(2):171-178.

［2］Kapoor MC，Ramachandran TR.Inflammatory response to cardiac surgery and strategies to overcome it［J］.Ann Card Anaesth，2004，7(2):113-128.

［3］Standl T，Burmeister MA，Schroeder F，et al.Hydroxyethyl starch(HES)130/0.4 provides larger and faster increases in tissue oxygen tension in comparison with prehemodilution values than HES 70/0.5 or HES 200/0.5 in volunteers undergoing acute normovolemic hemodilution［J］.Anesth Analg，2003，96(4):936-943.

［4］Lawson C，Wolf S.Thrombin downregulates thrombomodulin expression and activity in primary human endothelial cells［J］.Endothelium，2008，15(3):143-148.

［5］Xiao X，Zhang C，Wei Y.Leukocyte adhesion molecule expression and circulating ICAM-1，E-selectin levels during cardiopulmonary bypass in patients undergoing valve replacement［J］.Huaxi YikeDaxue Xuebao，1999，30(1):81-84.

［6］Koutsi A，Papapanagiotou A，Papavassiliou AG.Thrombomodulin:From haemostasis to inflammation and tumourigenesis［J］.Int J Bio-chem Cell Biol，2008，40(9):1669-1673.

［7］Feng X，Hu Y，Ding J，et al.Early treatment with hydroxyethyl starch 130/0.4 causes greater inhibition of pulmonary capillary leakage and inflammatory response than treatment instituted later in sepsis induced by cecal ligation and puncture in rats［J］.Ann Clin Lab Sci，2007，37(1):49-56.

［8］Boldt J，Brosch Ch，Rohm K，et al.Comparison of the effects of gelatin and a modern hydroxyethyl starch solution on renal function and inflammatory response in elderly cardiac surgery patients［J］.Br J Anaesth，2008，100(4):457-464.