粉塵螨滴劑治療粉塵螨致敏過敏性鼻炎和哮喘的療效及其作用機制

朱雙桂，陳 強，劉建梅，章高平，李 嵐，柯江維，朱曉華

(江西省兒童醫(yī)院，南昌330006)

過敏性鼻炎和支氣管哮喘(哮喘)是常見的兒童呼吸道過敏性疾病，兩者存在密切關系，常發(fā)生于同一患兒。粉塵螨是兒童呼吸道過敏性疾病最常見的致病因素及誘因。為探討舌下特異性免疫療法(SLIT)治療過敏性鼻炎和哮喘的臨床療效及其作用機制，我們進行了相關研究?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2009年8月～2010年6月在我院呼吸科門診行脫敏治療的過敏性鼻炎和哮喘患兒30例(觀察組)，男19例、女11例，年齡4～14歲、平均 7.73 歲，病程 1 ～3 a、平均1.7 a;其中過敏性鼻炎4例，哮喘12例，過敏性鼻炎并哮喘14例?；純夯蚍蟽和\斷標準［1］，為輕度非急性發(fā)作期，伴或不伴過敏性鼻炎;或符合過敏性鼻炎診斷標準［2］;變應原皮膚點刺試驗粉塵螨抗原陽性，其他過敏原陰性或陽性;過去未用過塵螨提取液治療。排除免疫缺陷疾病、腫瘤及一直服用β受體阻滯劑者;采血前7 d未用過抗過敏藥物，均為規(guī)則使用吸入或鼻內皮質類固醇治療1個月以上效果欠佳者。另選25例健康兒童作為正常對照組，其性別、年齡與觀察組有可比性;均無家族及個人過敏性疾病史，近1個月無上呼吸道感染。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 觀察組于洗漱后、早飯前將粉塵螨滴劑(暢迪，浙江我武生物科技公司生產)滴于舌下，含1～3 min后吞咽，1次/d;不能自己服藥的患兒由家長將藥物滴在其舌下，監(jiān)督其含服1～3 min后咽下。遞增期治療3周，1次/d;第1、2、3周分別用暢迪1、2、3號(其粉塵螨變應原活性蛋白濃度分別為1、10、100 mg/L)，其每周7 d的劑量依次為1、2、3、4、6、8、10 滴。第4 周進入劑量維持期，使用暢迪4號(粉塵螨變應原活性蛋白濃度為333 mg/L)，1次/d，每次3滴，維持治療24周以上。治療期間可使用其他對癥治療藥物。

1.2.2 臨床療效判定標準 以癥狀評分判定臨床療效［2］，以治療前后鼻炎和哮喘癥狀記分總和計算癥狀改善百分率。癥狀改善百分率=治療前總分－治療后總分/治療前總分×100%。癥狀改善率≥66%為顯效，65% ～26%為有效，≤25%為無效。

1.2.3 檢測方法 ①皮膚點刺試驗:采用丹麥愛爾開—阿貝優(yōu)公司產變應原皮膚點刺液，按常規(guī)操作，15 min后觀察結果;陽性對照為磷酸組胺，陰性對照為生理鹽水。以變應原風團直徑/組胺直徑或皮膚指數(shù)(SI)判斷點刺結果:風團大小與陰性對照相同或SI=0為(－);0＜SI＜0.5為(+);0.5≤SI＜1.0為(++);1.0≤SI＜2.0 為(+++);SI≥2.0為(++++)。②血清IL-17、IL-10檢測:采用雙抗體夾心ELISA法、上海西唐生物科技公司產試劑盒，檢測IL-17、IL-10。③血清粉塵螨SIgE、SIgG4檢測:采用雙抗體夾心ELISA法、上海鑫樂生物科技公司產粉塵螨 SIgE、SIgG4試劑盒，檢測 SIgE、SIgG4。④其他檢測:采用全自動血液分析儀檢測外周血嗜酸性粒細胞(Eos)計數(shù);法國SDR公司產SDR肺功能儀測定肺功能。

1.2.4 統(tǒng)計學方法 采用 SPSS17.0統(tǒng)計軟件，計量資料以±s表示，相關樣本不同時間正態(tài)分布的資料比較用配對t檢驗，組間比較用獨立樣本t檢驗;非正態(tài)分布資料組內比較用Wilcoxon檢驗。計量資料間的相關性用Pearson直線相關分析，與等級資料間的相關性用Spearman's相關分析。P≤0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組血清 IL-17、IL-10、SIgE、SIgG4比較 見表1。

表1 兩組血清 IL-17、IL-10、SIgE、SIgG4比較(±s)

表1 兩組血清 IL-17、IL-10、SIgE、SIgG4比較(±s)

注:與對照組及同組治療前比較，*P ＜0.01;與對照組比較，#P ＜0.05，##P ＜0.01

組別 n IL-17(pg/ml) IL-10(pg/ml) SIgE(μg/L) SIgG4(μg/L)觀察組30治療前 352.70 ±239.38## 65.00 ±44.85## 527.11 ±555.07## 108.61 ± 73.41#治療后 219.06 ±174.22* 116.42 ±96.93* 450.09 ±436.59 191.83 ±112.39*對照組 25 84.74 ± 63.90 185.02 ±82.56 140.32 ± 70.86 65.88 ± 43.04

2.2 觀察組治療前后外周血Eos計數(shù)及肺功能變化 觀察組治療前Eos計數(shù)、第1秒用力呼氣容積占預計值百分率(FEV1%)、氣道阻力分別為(0.88±0.37)× 109/L、(87.16 ± 9.93)%、(119.43 ±35.22)%;治療后分別為(0.60 ± 0.25)× 109/L、(94.95 ±12.70)%、(85.14 ±25.51)%。治療前后外周血Eos計數(shù)及肺功能指標比較均有統(tǒng)計學差異(P ＜0.01 或 ＜0.05)。

2.3 臨床療效 療程結束后，觀察組顯效13例，有效15例，無效2例，有效率93.3%。

2.4 不良反應 治療期間發(fā)生不良反應3例，均為初始服藥后口唇搔癢，未經特殊處理均自行緩解。

2.5 相關性分析 治療前后，觀察組血清IL-10與SIgG4均呈明顯正相關(r分別為 0.654、0.363，P ＜0.01或＜0.05)，與癥狀總評分均呈明顯負相關(r分別為 －0.794、－0.529，P 均 ＜0.01)。

3 討論

在歐洲，越來越多的過敏性鼻炎和哮喘患者采用SLIT，包括舌下含服滴劑和片劑，且取得較好臨床療效［3］。本研究顯示，暢迪治療24周后觀察組有效率達 93.3%，與國內外報道類似［3，4］;且患兒治療后肺功能及外周血Eos計數(shù)明顯改善。肺功能測定是監(jiān)測哮喘伴或不伴過敏性鼻炎患兒病情變化，評價其特異性免疫治療療效的客觀且重要指標之一。Bahceciler等［5］研究表明，長期特異性免疫治療能持續(xù)改善氣道高反應性，使肺功能達到正常水平。本文觀察組治療后FEV1%明顯升高，氣道阻力、外周血Eos計數(shù)明顯下降，與國外報道一致［5］;其不良反應表現(xiàn)為初始服藥后口唇搔癢，不需治療均自行緩解。

目前，很多研究認為SLIT對過敏性鼻炎和哮喘有效，但其作為治療過敏癥的方法仍存在爭議，對其治療過敏性鼻炎和哮喘的免疫學改變及作用機制仍不十分清楚。許多研究證實，調節(jié)性T細胞(產生IL-10為主)和Th17細胞(產生IL-17為主)可能參與過敏性鼻炎和(或)哮喘的發(fā)病過程。IL-17作為前炎癥細胞因子，參與過敏性鼻炎及哮喘的發(fā)病過程［6］，IL-10在誘導及維持特異性 T細胞耐受過程中起關鍵作用。有研究認為，特異性免疫治療是通過誘導產生IL-10的調節(jié)性T細胞而抑制過敏反應［7］。本文觀察組治療前血清IL-17明顯高于對照組，IL-10明顯低于對照組;提示過敏性鼻炎和哮喘的發(fā)病與二者有一定相關性，低水平IL-10可能為過敏性鼻炎和哮喘發(fā)生的重要因素之一。

在過敏性疾病中，過敏原SIgE抗體是機體對過敏原免疫反應的重要標志;SIgG4抗體通過免疫治療后產生，其可阻斷過敏原誘導的SIgE及通過抗原遞呈細胞抑制過敏原IgE抗體復合物，從而抑制過敏原特異性T細胞反應［8］。因此，SIgE和SIgG4抗體反映機體對過敏原的敏感狀態(tài)。本文觀察組治療后血清IL-17明顯下降，IL-10、SIgG4明顯升高，說明SLIT在調節(jié)機體免疫系統(tǒng)功能方面起重要作用;其機制可能是通過抑制Th17細胞分化、相關促炎癥細胞因子表達、Th2細胞因子產生、Treg活性增強，調節(jié)體內Th1、Th2、Th17及Treg細胞間平衡，進而調節(jié)機體免疫狀態(tài)，誘導免疫耐受;同時證實SIgG4在兒童呼吸道變應性疾病中起保護性抗體作用。

IgG4亦稱“封閉抗體”，是評估SLIT臨床療效的重要指標;癥狀總評分反映鼻炎和哮喘癥狀的改善程度。本文觀察組治療前后血清IL-10與SIgG4均呈正相關，與癥狀總評分均呈負相關;提示IL-10可能成為評估SLIT臨床療效的重要免疫學標記物，并再次佐證了SIgG4阻斷抗體的作用。此外，在過敏原特異性免疫治療中，IL-10可強有力地抑制SIgE、SIgE產生，增加IgG4產生，調節(jié)特異性抗體同型轉換，使SIgE反應轉向SIgG4為主導型，從而恢復機體的正常免疫過程。

總之，本研究顯示過敏性鼻炎和哮喘患兒經暢迪治療后，其血清 IL-10、SIgG4升高，IL-17、SIgE降低，有效率達93.3%。因患兒免疫治療時間較短，故對免疫治療過敏性鼻炎和哮喘的長期療效及其作用機制有待深入研究。

［1］中華醫(yī)學會兒科學分會呼吸學組，中華兒科雜志編輯委員會.兒童支氣管哮喘診斷與防治指南［J］.中華兒科雜志，2008，46(10):745-753.

［2］中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志編輯委員會，中華醫(yī)學會耳鼻咽喉科分會.變應性鼻炎的診治原則和推薦方案［J］.中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2005，40(3):166-167.

［3］Penagos M，Passalacqua G，Compalati E，et al.Meta-analysis of the efficacy of sublingual immunotherapy in the treatment of allergic asthma in pediatric patients，3 to 18 years of age［J］.Chest，2008，133(3):599-609.

［4］Calamita Z，Saconato H，Pelá AB，et al.Efficacy of sublingual immunotherapy in asthma:systematic review of randomized-clinical trials using the cochrane collaboration method［J］.Allergy，2006，61(10):1162-1172.

［5］Bahceciler NN，Arikan C，Taylor A，et al.Impact of sublingual immunotherapy on specific antibody levels in asthmatic children allergic to house dust mites［J］.Int Arch Allergy Immunol，2005，136(3):287-294.

［6］楊繼芳，劉濤.Th17細胞在變應性鼻炎中的作用［J］.中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志，2009，2(11):27-28.

［7］Yamanaka KI，Yuta A，Kakeda M，et al.Induction of IL-10-producing regulatory T cells with TCR diversity by epitope-specific immunotherapy in pollinosis［J］.J Allergy Clin Immunol，2009，124(4):842-845.

［8］Till SJ，F(xiàn)rancis JN，Nouri-Aria K，et al.Mechanisms of immunotherapy［J］.J Allergy Clin Immunol，2004，113(6):1025-1034.