腎移植患者神經(jīng)鈣蛋白阻滯藥的腎毒性研究分析

閆 亮，趙興華，許長(zhǎng)寶，郝 斌

(鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院，鄭州450014)

神經(jīng)鈣蛋白阻滯藥(CNI)應(yīng)用于腎移植已有多年時(shí)間，目前應(yīng)用較多的有環(huán)孢素A和他克莫司，前者與細(xì)胞內(nèi)的環(huán)孢素 A受體結(jié)合［1］，而后者與FK結(jié)合蛋白結(jié)合，形成競(jìng)爭(zhēng)性的復(fù)合物與神經(jīng)鈣蛋白黏合，從而阻斷其生物活性［2］。盡管腎移植的早期效果在該類藥物的使用下已有顯著改善，但遠(yuǎn)期效果卻未得到相應(yīng)提高［3］。本研究通過回顧性分析，觀察在慢性移植物腎病腎功能不全早期將CNI減量或停止使用對(duì)移植腎的功能是否有改善作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 將2000年1月～2006年10月于我院泌尿外科診治的腎移植患者105例納入研究，進(jìn)行回顧性分析。男62例、女43例，年齡17～65(37.9±21.8)歲。采用環(huán)孢素A治療77例，他克莫司治療28例。其中55例患者在1～2周內(nèi)將環(huán)孢素A或他克莫司減少至原劑量的1/3或完全停止使用，納入實(shí)驗(yàn)組;余50例患者CNI使用無大幅度變化，納入對(duì)照組。所有患者均增加了硫唑嘌呤或霉酚酸脂的用量。肌酐升高在腎移植術(shù)后8～75(37.7±28.1)個(gè)月。納入標(biāo)準(zhǔn):①腎移植＞6個(gè)月，血清肌酐升高者。②用甲潑尼龍沖擊治療無效，排除急性排斥反應(yīng)者。③腎功能進(jìn)行性惡化。④腎穿刺提示慢性移植物腎病，病理結(jié)果顯示間質(zhì)纖維化、腎小管萎縮。⑤腎功能異常同時(shí)期，患者在使用環(huán)孢素A或他克莫司。排除標(biāo)準(zhǔn):不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的其他腎功能惡化者。

1.2 研究方法 藥物調(diào)整前及調(diào)整后3 a觀察以下指標(biāo):血肌酐、尿肌酐、內(nèi)生肌酐清除率和24 h尿蛋白定量。效果判斷:調(diào)整CNI后患者隨訪結(jié)果顯示血肌酐水平與調(diào)整藥物前差異＜5%者，視作移植腎功能穩(wěn)定;比調(diào)整藥物前增高＞5%者，視作腎功能惡化;比調(diào)整藥物前降低＞5%者，視作腎功能好轉(zhuǎn)。肌酐清除率減損量=術(shù)后1 a時(shí)的肌酐清除率-3 a后的肌酐清除率。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)通過SPSS17.0進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P≤0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

藥物調(diào)整3 a后，實(shí)驗(yàn)組腎功能穩(wěn)定及好轉(zhuǎn)34例(占61.8%)，對(duì)照組5 例(占10%)，χ2=11.3，P＜0.05。2組肌酐清除率減損量及尿蛋白定量比較見表1。

表1 2組藥物調(diào)整前后腎功能指標(biāo)比較(±s)

表1 2組藥物調(diào)整前后腎功能指標(biāo)比較(±s)

注:與對(duì)照組比較，*P＜0.05

組別 n 肌酐清除率減損量(ml/min)尿蛋白定量(mg/24 h)調(diào)整前 調(diào)整3 a后實(shí)驗(yàn)組 55 10.1±11.2* 156.4±87.6 157.9±91.3*對(duì)照組50 21.7±18.3 159.1±90.4 256.3±133.4

3 討論

環(huán)孢素A和他克莫司是目前在器官移植領(lǐng)域中應(yīng)用最為廣泛的免疫抑制藥［4］，其通過神經(jīng)鈣蛋白依賴性磷酸酶發(fā)揮其免疫抑制作用。在1984年心臟移植患者的研究中，Meier及其他研究者就已發(fā)現(xiàn)環(huán)孢素A的腎臟毒性，證明了該藥對(duì)腎血管和腎組織的損害作用，并且發(fā)現(xiàn)使用環(huán)孢素A患者出現(xiàn)不可逆轉(zhuǎn)的腎功能惡化［5］。研究證明，環(huán)孢素A和他克莫司對(duì)腎臟的影響包括腎小動(dòng)脈透明性變、腎小管萎縮、腎間質(zhì)的纖維化以及腎小球的硬化［6］。有研究者發(fā)現(xiàn)，對(duì)于他克莫司導(dǎo)致腎功能損害的患者，予西羅莫司轉(zhuǎn)換治療可逆轉(zhuǎn)腎功能惡化［7］。也有研究者發(fā)現(xiàn)將患者的免疫抑制藥物進(jìn)行替換能有效地穩(wěn)定或改善患者移植腎功能［8］。我們的回顧性分析顯示了類似的結(jié)果，將環(huán)孢素A或他克莫司大幅度減量或停止，而代以適當(dāng)?shù)脑黾悠渌庖咭种苿┛衫谘泳徎颊吣I功能的惡化。

［1］Seron D.Early diagnosis of chronic allograft nephropathy by means of protocol biopsies［J］.Transplant Proc，2004，36(3):763-764.

［2］辛華雯，何艷.神經(jīng)鈣蛋白阻滯藥的腎毒性研究進(jìn)展［J］.中國(guó)藥師，2010，13(9):1337-1340.

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［4］倪曉潔，鄭少玲，楊亦榮，等.3種免疫抑制劑替換方案治療腎移植術(shù)后“爬行肌酐”的療效觀察［J］.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2008，9(11):974-977.

［5］Meier M，Nitschke M，Weidtmann B，et al.Slowing the progression of chronic allograft nephropathy by conversion from cyclosporine to tacrolimus:a randomized controlled trial ［J］.Transplantation，2006，81(7):1035-1040.

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