肝移植術(shù)中凝血彈性圖應(yīng)用的研究

王清平，薛玉良，杜洪印，翁亦齊，王 剛

(1天津市第一中心醫(yī)院，天津300192;2天津市泰達(dá)國際心血管病醫(yī)院)

肝臟在人體凝血系統(tǒng)中起重要作用，主要表現(xiàn)在產(chǎn)生多種凝血因子和清除激活的抗凝因子兩個方面，肝病患者可導(dǎo)致或加重凝血障礙。本研究對我院2006年5月～2009年10月153例終末期肝病接受非轉(zhuǎn)流異體原位肝移植手術(shù)患者術(shù)中使用凝血彈性圖(TEG)來監(jiān)測凝血功能變化，以進(jìn)一步探討改善凝血的最佳治療方案。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 終末期肝病行同種異體原位經(jīng)典非轉(zhuǎn)流肝移植患者153例，男98例、女55例，Child分級B或C級，年齡(45.4±7.6)歲，體質(zhì)量(67.4±10.9)kg。根據(jù)新肝期再灌注后給予魚精蛋白劑量不同，隨機將患者分為P30組(魚精蛋白30mg)、P50組(魚精蛋白 50mg)、P80組(魚精蛋白80mg)。3組患者的年齡、體質(zhì)量、供肝重量及冷缺血時間、診斷構(gòu)成均無統(tǒng)計學(xué)差異。

1.2 麻醉方法 患者入室后靜脈注射東莨菪堿0.3mg、咪唑安定0.05～0.1mg/kg，局麻下經(jīng)Allen試驗陰性側(cè)橈動脈穿刺置管測橈動脈壓。靜脈注射咪唑安定0.1mg/kg、舒芬太尼 0.5～1 μg/kg、丙泊酚1～2mg/kg、維庫溴銨0.15mg/kg行麻醉誘導(dǎo)。氣管插管后FiO250%間歇正壓通氣。經(jīng)右頸內(nèi)靜脈穿刺置入三腔靜脈導(dǎo)管，兩腔作為靜脈通路，一腔術(shù)中采血。置入Swan-Ganz導(dǎo)管測中心靜脈壓、肺動脈壓、肺動脈毛細(xì)血管楔壓。麻醉維持采用丙泊酚復(fù)合異氟烷全身麻醉，分次追加舒芬太尼和維庫溴銨維持鎮(zhèn)痛和肌松。調(diào)整機械通氣參數(shù)，維持呼末PCO2為30～35 mmHg。麻醉期間使用手術(shù)床加溫床墊、輸液加溫器和輻射式加溫儀，使手術(shù)各階段患者體溫不低于35℃。手術(shù)過程中按需采集中心靜脈血血樣檢測血常規(guī)、血氣、出凝血功能、生化功能等指標(biāo)，根據(jù)檢驗結(jié)果進(jìn)行液體、藥物治療。不同時間點采集中心靜脈血樣檢測TEG，根據(jù)檢測結(jié)果調(diào)整輸入新鮮冰凍血漿、血小板、凝血酶原復(fù)合物、纖維蛋白原、氨甲環(huán)酸及魚精蛋白以改善凝血功能。

1.3 檢測方法 分別于手術(shù)開始時(T1)、無肝期(肝上下腔靜脈、肝下下腔靜脈、門靜脈完全阻斷至門靜脈開放)再灌注前5min(T2)、新肝期(肝上下腔靜脈、肝下下腔靜脈、門靜脈完全開放至供肝恢復(fù)血供)再灌注后5min(T3)、給予魚精蛋白后10min(T4)由右頸內(nèi)靜脈中心靜脈導(dǎo)管內(nèi)采血，同時進(jìn)行自然全血TEG(NTEG)和含肝素酶全血 TEG(HTEG，內(nèi)含4.0 U凍肝素酶)檢測(TEG5000凝血分析儀，Haemoscope公司，美國)，同時記錄反應(yīng)時間(R)、凝血時間(K)、Alpha角度(Angle)、最大幅度(MA)等數(shù)值。檢測溫度為37℃。各時間點采血前10min停止調(diào)整凝血功能的液體及藥品輸入。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS12.0統(tǒng)計軟件，數(shù)據(jù)以±s表示，組間比較行t檢驗，多組間各指標(biāo)比較采用方差分析，以P≤0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

切皮時及再灌注前5min肝素酶修正組與自然全血組凝血彈性圖數(shù)值差別無統(tǒng)計學(xué)意義。再灌注后，自然全血標(biāo)本在60min內(nèi)均未形成有效的凝血圖形，46例標(biāo)本反應(yīng)為無凝血形成。各時間點NTEG和HTEG數(shù)值結(jié)果見表1。

表1 各時間點NTEG和HTEG數(shù)值結(jié)果(±s)

表1 各時間點NTEG和HTEG數(shù)值結(jié)果(±s)

注:與同組T1比較，*P＜0.05，△P＜0.01;與同組T2比較，#P＜0.05，▲P＜0.01;與同組 T3比較，+P ＜0.05，^P ＜0.01;與 NTEG組T4比較，▽P＜0.05;與同時間點NTEG組P30組比較，＆P＜0.01

組別 R(min) K(min) Angle(°) MA(mm)NTEG P30 T1 6.27±1.62 5.69±1.16 51.21±12.24 48.12±11.61 T2 6.44±3.03 3.89±2.12△ 52.87±14.15 47.41±14.24 T3 ＞60 N/A N/A N/A T4 12.27±5.28△▲ 6.72±2.99＊▲ 40.57±12.48＊▲ 40.77±11.01 P50 T1 6.28±1.74 5.35±1.66 53.58±16.35 48.32±15.85 T2 6.05±4.07 2.81±1.16△ 56.86±7.99 50.79±8.56 T3 ＞60 N/A N/A N/A T4 7.91±2.79*#＆ 6.06±3.57# 42.96±9.99*# 43.49±6.22 P80 T1 5.79±1.34 5.02±2.24 51.03±24.28 50.40±19.68 T2 7.88±3.40 3.40±1.93△ 51.46±13.11 45.03±12.67 T3 ＞60 N/A N/A N/A T4 7.67±1.82＆ 5.14±2.33 45.49±9.82 45.25±11.64 HTEG P30 T1 5.53±1.49 5.06±1.34 51.30±9.62 50.39±9.53 T2 5.44±2.90 3.19±1.16△ 56.09±10.54 50.45±11.38 T3 6.33±1.14 7.07±1.18△▲ 34.77±3.81△▲ 34.28±2.81*#T4 6.13±2.44▽ 4.80±2.55 47.17±15.27 41.97±11.67 P50 T1 5.52±1.49 4.98±2.07 55.51±16.80 49.92±16.21 T2 5.34±1.91 3.49±2.14△ 54.70±12.23 47.73±11.63 T3 7.25±1.48 7.31±1.58△▲ 36.32±7.39△#36.08±7.33*#T4 6.02±1.36 4.40±1.41^ 47.24±7.74+ 45.44±6.62+P80 T1 4.70±1.48 4.90±1.93 56.61±20.95 53.34±18.62 T2 6.03±1.77 3.65±2.41△ 56.92±16.14 54.14±15.34 T3 6.76±2.62 7.56±1.16△▲ 41.55±9.20*#39.28±9.23*#T4 6.05±2.01 4.00±1.30^49.68±9.31 48.50±6.57

3 討論

肝移植患者因肝功能障礙致肝臟合成凝血因子減少，血小板亦減少和(或)功能不全，術(shù)前至無肝前期血液呈低凝狀態(tài)。其TEG表現(xiàn)為反映凝血反應(yīng)時間的R及反映血凝塊形成時間的K均延長，反映血凝塊形成速度的Angle及反映血凝塊硬度的MA均減小［1］。本研究發(fā)現(xiàn)肝移植患者雖經(jīng)術(shù)前糾正凝血功能治療，仍存在一定程度的凝血異常，主要表現(xiàn)為因凝血因子、纖維蛋白原與血小板綜合缺乏或功能不良而出現(xiàn)的K值延長。由于肝素酶修正試劑與自然全血試劑的檢測結(jié)果無明顯差異，尚不能說明術(shù)前肝移植患者體內(nèi)存在肝素或肝素樣物質(zhì)的抗凝血活動。

原位肝移植手術(shù)包括3個階段(無肝前期、無肝期、新肝期)，每個階段相關(guān)的代謝、出血及其他危險因素都會加重患者已經(jīng)存在的凝血障礙。危險因素通常包括:大量血制品輸入、血容量突然丟失、纖溶亢進(jìn)、凝血因子缺乏及血小板減少。如果得不到及時、有效的治療，這種復(fù)雜的凝血障礙情況會進(jìn)一步惡化導(dǎo)致一系列嚴(yán)重的臨床后果。Kang等首先將TEG應(yīng)用于臨床監(jiān)測肝移植手術(shù)凝血狀況用以指導(dǎo)臨床輸血。隨后的研究也證實TEG有助于移植手術(shù)圍術(shù)期凝血的監(jiān)測調(diào)控，減少血漿及凝血因子的輸入量［2］。本研究證明，在無肝前期以TEG及其他檢測指標(biāo)為指導(dǎo)，進(jìn)行積極的針對性治療，可以通過補充體內(nèi)凝血因子、改善血小板數(shù)量和質(zhì)量、抑制纖溶亢進(jìn)等措施改善凝血狀態(tài)。

文獻(xiàn)報道內(nèi)源性肝素釋放及取供肝時注射其內(nèi)的肝素釋放是新肝期再灌注后凝血紊亂的原因之一［3］。Harding等［4］研究發(fā)現(xiàn)，肝素化效應(yīng)的嚴(yán)重程度及持續(xù)時間是可變的，但本身具有潛在的凝血功能不全的患者對這種肝素化效應(yīng)非常敏感，甚至?xí)?dǎo)致手術(shù)創(chuàng)口滲血及術(shù)中難治性出血。因此，再灌注后應(yīng)監(jiān)測含肝素酶的全血TEG，若出現(xiàn)異常出血可靜脈注射魚精蛋白治療。Cvirn等［5］認(rèn)為肝素酶修正TEG對于混有肝素的血樣本行凝血監(jiān)測具有一定優(yōu)越性。本研究證實國人經(jīng)典非轉(zhuǎn)流肝移植凝血嚴(yán)重紊亂主要發(fā)生在再灌注后，主要由于肝素化效應(yīng)導(dǎo)致。肝素的來源包括:①由于無肝前期、無肝期劇烈的血流動力學(xué)變化、電解質(zhì)紊亂、內(nèi)環(huán)境酸堿失衡導(dǎo)致患者血管內(nèi)皮細(xì)胞缺氧損傷，釋放肝素及肝素樣物質(zhì)進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。②供肝內(nèi)的肝素在血管重建后釋放入血。本研究中無肝期再灌注前的T2時間點采血樣進(jìn)行TEG監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，再灌注前患者體內(nèi)的肝素或肝素樣物質(zhì)活動尚不能影響到機體的凝血狀況。但是，目前國內(nèi)供肝切取前常規(guī)供體肌注肝素125 000 U，供肝灌注及保存液中添加25 000 U肝素，供肝冷缺血保存期間肝內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞亦可產(chǎn)生肝素或肝素樣物質(zhì)，再灌注時殘存在供肝血管內(nèi)的肝素或肝素樣物質(zhì)進(jìn)入機體循環(huán)，與其他因素一同可造成凝血紊亂。本研究中T3時間點血標(biāo)本的NTEG監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，幾乎全部標(biāo)本出現(xiàn)完全不凝，而HTEG的肝素酶中和血標(biāo)本內(nèi)肝素后，凝血圖形表現(xiàn)出一定程度的改善，但K、Angle、MA數(shù)值明顯低于正常，血液處于低凝狀態(tài)。由HTEG圖形證實外源性肝素或肝素樣物質(zhì)釋放是再灌注后凝血異常的主要原因。靜脈注射魚精蛋白后凝血異常得到改善并由TEG監(jiān)測證實。本研究中使用3種劑量魚精蛋白拮抗肝素作用，發(fā)現(xiàn)30mg尚不能完全拮抗，50、80mg均可有效拮抗患者體內(nèi)肝素作用，明顯改善凝血狀況，HTEG可以更明確地反映去除肝素作用后的凝血狀況。

終末期肝病患者接受肝臟移植手術(shù)的圍術(shù)期凝血功能調(diào)控是麻醉醫(yī)生面臨的重要問題之一，患者的病變程度、術(shù)中各階段手術(shù)操作特點以及突發(fā)情況均會影響到凝血狀態(tài)。使用TEG監(jiān)測異體原位非轉(zhuǎn)流肝移植術(shù)中患者的凝血功能狀況可以做到簡便、迅速，優(yōu)于常規(guī)實驗室凝血檢查。肝素或肝素樣物質(zhì)是供肝再灌注后凝血紊亂的主要原因，肝素酶修正的TEG可以更準(zhǔn)確判斷肝素引起的凝血異常，指導(dǎo)治療并評價治療效果。

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