2型糖尿病合并低鈉血癥及低鈣血癥的機制探討

馬中書，邱明才

在臨床實踐中，部分糖尿病患者，特別是病程較長或有微血管并發(fā)癥的患者，常常合并低鈉血癥，而低鈉血癥又往往與低鈣血癥、低蛋白血癥同時存在。研究發(fā)現(xiàn)，合并低鈉血癥的糖尿病患者血清活性維生素D3(VitD3)偏低，而血、尿皮質(zhì)醇相對偏高，補充低劑量糖皮質(zhì)激素可改善活性VitD3代謝，說明糖尿病患者可能存在垂體－腎上腺軸功能紊亂，其深層次原因可能與感染－炎癥/免疫－內(nèi)分泌多器官損傷－功能障礙有關(guān)［1－2］。有文獻報道，糖尿病合并低鈉血癥患者，常伴有垂體前葉功能低下，低鈉、低鈣可能是同一個問題的兩種表現(xiàn)［3－4］。國內(nèi)外大量基礎(chǔ)和臨床研究資料表明，維生素 D(VitD)代謝與糖尿病有著非常密切的關(guān)聯(lián)，1型或2型糖尿病模型大鼠血清VitD缺乏，補充VitD可以保護1型糖尿病大鼠胰島素細胞免遭免疫破壞，也可保護2型糖尿病大鼠的胰島細胞功能，改善胰島素分泌。本研究試圖探討糖尿病患者合并低鈉、低鈣血癥的原因，以及糖皮質(zhì)激素相對不足時補充小劑量潑尼松后骨代謝指標的變化，以便給臨床用藥提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 病例納入標準 入選標準:根據(jù)患者的病史、臨床癥狀、血糖 (空腹、餐后或隨機血糖)或口服葡萄糖耐量試驗結(jié)果，按照1998年WHO糖尿病確診標準，確診為2型糖尿病。排除標準:(1)合并急性并發(fā)癥如糖尿病酮癥酸中毒 (DKA)、感染、高滲性非酮癥糖尿病昏迷以及嚴重慢性并發(fā)癥如腎病、心力衰竭、糖尿病足等;(2)合并原發(fā)性醛固酮增多癥、庫欣綜合征、阿迪森病等影響血鈉或尿鈉的疾病;(3)有嚴重的嘔吐、腹瀉、發(fā)熱伴大量出汗或進食障礙者;(4)近期有補鈉和使用利尿劑史。

1.2 一般資料 從2004年3—6月在我院住院的2型糖尿病患者中選取合并低鈉血癥者30例 (血鈉＜135 mmol/L)，并篩選年齡、性別、血壓與之匹配的50例血鈉正常者 (135 mmol/L≤血鈉≤145 mmol/L)，均無肝、腎、胃、腸慢性病史，近期未服用糖皮質(zhì)激素及其他影響骨代謝藥物史。低鈉血癥組和血鈉正常組患者的年齡、病程、血壓、體質(zhì)指數(shù)間有可比性 (P＞0.05，見表1)。

表1 2型糖尿病低鈉血癥組和血鈉正常組患者一般臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between hyponatremia group and normal natrium group in type 2 dabetes

表1 2型糖尿病低鈉血癥組和血鈉正常組患者一般臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between hyponatremia group and normal natrium group in type 2 dabetes

組別 例數(shù) 年齡(年) 病程(年) 收縮壓(mm Hg) 舒張壓(mm Hg) 體質(zhì)指數(shù)(kg/m2)低鈉血癥組 30 54.3±13.8 14.2±6.1 131.1±18.6 80.0±12.2 25.0±5.7血鈉正常組 50 56.8± 8.9 13.8±7.4 137.8±22.2 82.6±10.9 24.8±3.8 t 1.59 0.18 1.42 1.06 0.30 P值值0.112 0.856 0.159 0.291 0.765

1.3 方法 (1)患者入院1周內(nèi)檢測兩次血、尿電解質(zhì)，結(jié)果取均值。(2)每周復查血鈉水平，1周內(nèi)血鈉恢復者予以剔除。(3)給藥方法:從患者入院1周后對其肌肉注射VitD3300 000 U，小劑量潑尼松 (5 mg/d)，2周后分別測空腹血清鈉、鉀、鈣、磷、25(OH)D3、1，25(OH)2D3等生化及相關(guān)激素指標。期間未給予鈣劑和補鈉鹽治療。25(OH)D3和1，25(OH)2D3測定采用放射免疫法。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 11.5統(tǒng)計軟件。計量資料以(x—±s)表示，正態(tài)分布變量且滿足齊性方差分析，組間比較采用LSD法;同組治療前后比較采用配對t檢驗。p＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

治療前與血鈉正常組比較，低鈉血癥組糖尿病患者的血鈉、血鈣、1，25(OH)2D3水平顯著降低，血鉀顯著升高，差異有統(tǒng)計學意義 (p＜0.05)。血、尿皮質(zhì)醇僅有升高趨勢，但兩組間差異無統(tǒng)計學意義 (P＞0.05，見表2)。

低鈉血癥組糖尿病患者補充小劑量潑尼松 (5 mg/d)治療2周后，與治療前比較，血鈉、血鈣和1，25(OH)2D3水平顯著升高，差異有統(tǒng)計學意義 (p＜0.05，見表3)。

表2 2型糖尿病低鈉血癥組和血鈉正常組患者血清生化指標比較Table 2 Comparison of biochemical indicator between hyponatremia group and normal natrium group in type 2 dabetes

表2 2型糖尿病低鈉血癥組和血鈉正常組患者血清生化指標比較Table 2 Comparison of biochemical indicator between hyponatremia group and normal natrium group in type 2 dabetes

注:Na=鈉，K=鉀，Ca=鈣，P=磷，PTH=甲狀旁腺激素，Cor=血皮質(zhì)醇，ACTH=促腎上腺皮質(zhì)激素，UFC=尿游離皮質(zhì)醇，25(OH)D3=25－羥維生素D3，1，25(OH)2 D3=1，25－二羥維生素D3

組別 例數(shù) Na(mmol/L)K P(mmol/L)Ca(mmol/L)(mmol/L)PTH(pmol/L)Cor(μg/dl)ACTH(pg/ml)UFC(μg/24 h)25(OH)D(ng/ml)1，25(OH)2D3(pg/ml)低鈉血癥組 30 130.8±3.3 3.95±0.64 2.25±0.13 1.12±0.19 4.43±3.30 23.35±1.87 36.6±19.1 90.9±54.2 13.1±7.5 17.4±6.8血鈉正常組 50 140.2±2.9 3.73±0.36 2.34±0.12 1.22±0.23 4.37±3.06 21.91±7.83 33.6±16.1 71.6±38.5 16.6±5.4 31.1±14.1 t 值3 0.263 0.031 15.14 2.27 2.95 1.80 0.05 0.77 0.78 1.81 1.15 2.28 P值 0.000 0.025 0.004 0.074 0.963 0.442 0.436 0.07

表3 2型糖尿病低鈉血癥組患者潑尼松治療前后血鈉、血鈣及VitD水平變化Table3 Changes in serumnatrum，calcium and vitamin D in hyponatremia group after prednisone treatment

表3 2型糖尿病低鈉血癥組患者潑尼松治療前后血鈉、血鈣及VitD水平變化Table3 Changes in serumnatrum，calcium and vitamin D in hyponatremia group after prednisone treatment

組別 例數(shù) Na(mmol/L)Ca(mmol/L)25(OH)D3(ng/ml)1，25(OH)2 D3(pg/ml)30 130.8±3.3 2.25±0.13 19.9±6.9 27.3± 8.2治療后 30 140.3±3.4 2.36±0.11 21.9±8.0 43.2±12.4 t治療前5.18 4.73 0.404 2.691 P值值0.000 0.000 0.697 0.023

3 討論

VitD是活性VitD3的前體，而活性VitD3是重要的鈣調(diào)節(jié)激素，它不但調(diào)節(jié)鈣磷代謝，促進細胞生長和分化，而且能作用于免疫、血液及多種內(nèi)分泌腺體［5］。臨床實踐發(fā)現(xiàn)，部分2型糖尿病患者常合并低鈉血癥、低鈣血癥，且伴高血、尿皮質(zhì)醇血癥，活性VitD3水平也降低，補充低劑量強的松后可使活性VitD3水平上調(diào)。但傳統(tǒng)的觀點認為，糖皮質(zhì)激素對活性VitD3有負性調(diào)節(jié)作用，即補充糖皮質(zhì)激素后活性VitD3是下降的。這種現(xiàn)象看起來似乎矛盾，故本研究選擇2型糖尿病合并低鈉血癥患者進行研究，探討2型糖尿病合并低鈉、低鈣血癥的機制。

3.1 糖尿病與垂體－腎上腺系統(tǒng) 許多研究顯示，糖尿病患者下丘腦－垂體－腎上腺 (HAP)軸存在功能紊亂［6－13］。Lee等［6］對年輕的2型糖尿病患者研究發(fā)現(xiàn)，高胰島素血癥、高皮質(zhì)醇血癥和低生長激素 (GH)水平均與中心性肥胖密切相關(guān);1型糖尿病患者血清ACTH分泌失去晝夜節(jié)律，0 am明顯高于8 am，2型糖尿病基礎(chǔ)血清ACTH和皮質(zhì)醇均升高［8］;石慶杰等［9］研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者血清皮質(zhì)醇水平顯著高于對照組，并且與空腹血糖水平的改變呈正相關(guān)，說明空腹血清皮質(zhì)醇升高可能與糖尿病“黎明”現(xiàn)象有關(guān)。本研究結(jié)果表明，2型糖尿病低鈉血癥組血清ACTH和皮質(zhì)醇以及24 h尿皮質(zhì)醇均高于血鈉正常組，但無統(tǒng)計學意義，血清皮質(zhì)醇水平升高與血鈉水平降低形成一個鮮明反差，說明腎上腺皮質(zhì)代償性分泌增加并不能使血鈉恢復正常，提示血皮質(zhì)醇相對缺乏。Roy等［10］在1型糖尿病患者中行促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)興奮試驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)糖尿病患者存在慢性腎上腺皮質(zhì)功能亢進。2型糖尿病患者尿游離皮質(zhì)醇 (UFC)升高除與糖尿病病程有關(guān)外，還與糖尿病患者總體血糖控制和糖尿病慢性并發(fā)癥有關(guān)［11－12］。有研究表明，海馬為HAP軸反饋調(diào)節(jié)中樞大腦邊緣系統(tǒng)的組成部分，損傷海馬可使HPA對多種應(yīng)激的敏感性增強，從而導致血、尿皮質(zhì)醇增高［13－14］。這種改變是糖尿病的原發(fā)性改變還是繼發(fā)性改變其機制尚不清楚。

3.2 糖尿病低鈉血癥與血清VitD水平的關(guān)系 糖尿病患者常常出現(xiàn)垂體－腎上腺軸功能改變，絕大部分研究表明，糖尿病患者基礎(chǔ)水平的ACTH及血、尿皮質(zhì)醇明顯升高，而這些患者已經(jīng)除外了庫欣病，說明這種情況是繼發(fā)性的腎上腺皮質(zhì)功能亢進［7－13］。在臨床工作中，這樣的患者常合并低鈉血癥、低鈣血癥和低蛋白血癥。因此，本研究試圖以糖尿病低鈉血癥為突破口，探討低鈉血癥的影響因素，并闡明合并低鈣血癥的深層次原因。本研究顯示，在基礎(chǔ)狀態(tài)下 (注射VitD之前)，低鈉血癥者與血鈉正常者比較，血鈉、血鈣水平顯著降低;血、尿皮質(zhì)醇有升高趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義。一方面存在皮質(zhì)激素偏高傾向，另一方面又存在低鈉血癥，這種看似矛盾的結(jié)果恰恰說明糖尿病合并低鈉血癥的患者存在腎上腺皮質(zhì)功能相對不足，而不是絕對不足，也就是說糖尿病低鈉血癥患者可能存在著更多的應(yīng)激因素，需要更多的皮質(zhì)激素，而機體不能滿足這種需要，久而久之就會出現(xiàn)低鈉血癥。與血鈉正常者比較，低鈉血癥者血清25(OH)D3和1，25(OH)2D3均降低，但只有1，25(OH)2D3降低有統(tǒng)計學意義。當給糖尿病低鈉血癥患者補充小劑量潑尼松后，發(fā)現(xiàn)25(OH)D3和1，25(OH)2D3均有不同程度的升高，但僅有1，25(OH)2D3升高達到了統(tǒng)計學意義。這說明糖皮質(zhì)激素相對不足降低了1，25(OH)2D3的合成，適當補充糖皮質(zhì)激素不但可以糾正低鈉血癥，還可以增加1，25(OH)2D3合成，糾正低鈣血癥，改善骨代謝。其具體機制可能是低劑量潑尼松可以直接刺激腎臟1α羥化酶活性。因此，可以認為糖皮質(zhì)激素對腎臟1α羥化酶活性有直接或間接的上調(diào)作用。

綜上所述，2型糖尿病合并低鈉血癥患者存在腎上腺皮質(zhì)功能相對不足，使1，25(OH)2D3水平降低，導致患者出現(xiàn)低鈣血癥。

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