多潘立酮臨床應(yīng)用的系統(tǒng)評(píng)價(jià)*

王 妍 陳世耀 吳利俊

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院內(nèi)科教研室 復(fù)旦大學(xué)臨床流行病學(xué)/循證醫(yī)學(xué)中心（200032）

多潘立酮是一種多巴胺受體拮抗劑，對(duì)腦和外周神經(jīng)系統(tǒng)包括胃腸道的D2亞型受體有特殊親和力。多潘立酮的止吐作用是基于其作用于第四腦室底部的催吐化學(xué)感受區(qū)，此感受區(qū)位于血腦屏障之外，加之多潘立酮不易通過(guò)血腦屏障，故很少引起錐體外系不良反應(yīng)。多潘立酮的促動(dòng)力作用是基于其能提高食管蠕動(dòng)幅度、促進(jìn)胃排空、增強(qiáng)胃竇-十二指腸收縮，從而協(xié)調(diào)食管、胃、十二指腸運(yùn)動(dòng)。臨床上，多潘立酮廣泛應(yīng)用于各種原因所致的消化不良，能緩解或改善癥狀，控制疾病發(fā)作，提高患者生活質(zhì)量。盡管多潘立酮的臨床療效已得到廣泛評(píng)價(jià)，然而由于試驗(yàn)設(shè)計(jì)的缺陷，很多研究樣本量較小，缺乏代表性。此外，除功能性消化不良外，其他原因如糖尿病胃輕癱、肝硬化患者的胃排空障礙等消化不良癥狀應(yīng)用多潘立酮治療是否存在優(yōu)勢(shì)，以何種給藥途徑和給藥劑量為宜，國(guó)產(chǎn)仿制藥與原研發(fā)藥是否存在療效差異等問(wèn)題，均尚未明確。本研究采用循證醫(yī)學(xué)方法，對(duì)多潘立酮的臨床應(yīng)用進(jìn)行評(píng)價(jià)。

方 法

一、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入國(guó)內(nèi)外1950.1～2007.12發(fā)表的比較多潘立酮與安慰劑的平行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs），語(yǔ)種限中英文。排除交叉對(duì)照試驗(yàn)、綜述文獻(xiàn)、以促動(dòng)力藥治療無(wú)效的患者作為研究對(duì)象的研究以及聯(lián)合應(yīng)用促動(dòng)力藥的研究。研究對(duì)象分為成人（>18歲）和兒童，臨床診斷包括功能性消化不良、胃食管反流、糖尿病胃輕癱、肝硬化合并消化不良、各種原因引起的惡心嘔吐以及其他多潘立酮臨床適應(yīng)證。藥物劑量、療程、給藥途徑等均不受限制。療效指標(biāo)為總體癥狀改善率或有效率，安全性指標(biāo)為不良反應(yīng)發(fā)生率。

二、檢索策略

1.資料來(lái)源：聯(lián)機(jī)檢索下述中英文數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)所獲文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行手工檢索。Evidence-Based Medicine Reviews（EBMR,1991.1～2007.12），BIOSIS Previews（1994.1～2007.12），EMBASE Drugs&Pharmacology（EMDP,1991.1～2007.12），Ovid MEDLINE（1950.1～2007.12），中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM,1978.1～2007.12），中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CJFD,1994.1～2007.12），中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP,1989.1～2007.12），萬(wàn)方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)（China-Info,1977.1～2007.12），中國(guó)學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù)（1984.1～2007.12）。

2.檢索式：①英文數(shù)據(jù)庫(kù)：domperidone OR motilium；②中文數(shù)據(jù)庫(kù)：多潘立酮OR嗎丁啉。

三、文獻(xiàn)資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量以Cochrane Reviewers’Handbook 4.2.3中的RCT質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，內(nèi)容包括：①是否詳細(xì)描述隨機(jī)方法，隨機(jī)方法是否正確；②是否報(bào)告分配隱藏情況；③是否采用盲法；④是否報(bào)告失訪、退出情況；⑤是否進(jìn)行基線一致性比較。A級(jí)為基本滿足上述5條標(biāo)準(zhǔn)，B級(jí)為部分滿足上述標(biāo)準(zhǔn)，C級(jí)為幾乎完全不滿足上述標(biāo)準(zhǔn)。由兩名研究者分別獨(dú)立選擇文獻(xiàn)、提取文獻(xiàn)資料并評(píng)價(jià)質(zhì)量，意見(jiàn)不一致時(shí)由第三方協(xié)助評(píng)價(jià)。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用Cochrane Collaboration提供的RevMan 4.2.8軟件行薈萃分析。各研究間異質(zhì)性的分析采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)為P=0.10。如無(wú)異質(zhì)性，合并分析選擇固定效應(yīng)模型；如存在異質(zhì)性，可先采用敏感性分析或亞組分析等異質(zhì)性處理方法使之達(dá)到同質(zhì)，再使用固定效應(yīng)模型；如經(jīng)異質(zhì)性處理后仍不具有同質(zhì)性，可選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。對(duì)計(jì)數(shù)資料計(jì)算RR及其95%CI。如薈萃分析顯示治療組與對(duì)照組療效指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，則計(jì)算需治療例數(shù)（number needed to treat,NNT），即得到 1例有利結(jié)果所需治療的病例數(shù)。繪制漏斗圖監(jiān)測(cè)可能存在的發(fā)表偏倚。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、檢索結(jié)果

采用所設(shè)定的檢索策略共檢索出3778篇文獻(xiàn)，經(jīng)仔細(xì)閱讀標(biāo)題和摘要，初步排除不符合研究目的的文獻(xiàn)3658篇，獲得可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的英文文獻(xiàn)21篇，中文文獻(xiàn)99篇。經(jīng)仔細(xì)閱讀全文，78篇文獻(xiàn)因非真正的RCTs而被排除，17篇文獻(xiàn)未能提供具體數(shù)據(jù)，5篇為多潘立酮與其他促動(dòng)力藥的對(duì)照，2篇為糖尿病患者與正常人的對(duì)照，2篇為交叉對(duì)照而非平行對(duì)照，2篇未設(shè)對(duì)照組，最后共14篇文獻(xiàn)進(jìn)入本系統(tǒng)綜述。

二、納入文獻(xiàn)特征和方法學(xué)質(zhì)量

納入文獻(xiàn)語(yǔ)種均為英文，文獻(xiàn)特征見(jiàn)表1。所有研究均報(bào)告了總體癥狀改善率，但僅提供了總體不良反應(yīng)發(fā)生情況，未能采集到各單項(xiàng)不良反應(yīng)的具體數(shù)據(jù)。所有研究均采用隨機(jī)方法，但均未具體描述，未提及分配隱藏。所有研究均為雙盲，僅4項(xiàng)研究詳細(xì)描述了失訪、退出情況。16項(xiàng)研究進(jìn)行了基線一致性比較。所有文獻(xiàn)質(zhì)量均為B級(jí)。

三、療效分析

1.總體癥狀改善率：14項(xiàng)研究[1～14]均報(bào)告了多潘立酮和安慰劑的總體癥狀改善率，治療組共423例患者，對(duì)照組共414例患者，各研究間存在異質(zhì)性（P<0.00001），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。治療組總體癥狀改善率為70.2%（297/423），高于對(duì)照組的43.0%（178/414），組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.77,95%CI:1.30～2.42,P=0.0003）（見(jiàn)圖 1），NNT 為 4，表明多潘立酮改善總體癥狀的療效優(yōu)于安慰劑。

2.敏感性分析：由于本系統(tǒng)綜述納入的文獻(xiàn)質(zhì)量一致，而樣本量最大的研究對(duì)薈萃分析結(jié)果的影響往往最大，故敏感性分析采取排除樣本量最大的研究[1]，以檢驗(yàn)薈萃分析結(jié)果的穩(wěn)定性。治療組共318例患者，對(duì)照組共311例患者，各研究間仍存在異質(zhì)性（P<0.00001），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。治療組總體癥狀改善率為76.4%（243/318），高于對(duì)照組的44.1%（137/311），組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.93,95%CI:1.34～2.79,P=0.0005），前后結(jié)論一致。

四、亞組分析

1.根據(jù)疾病類(lèi)型

功能性消化不良[2,3,5～8]：治療組共114例患者，對(duì)照組共106例患者，各研究間存在異質(zhì)性（P<0.0001），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。治療組消化不良癥狀改善率為78.1%（89/114），高于對(duì)照組的30.2%（32/106），組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=2.75,95%CI:1.27～5.95,P=0.01）（見(jiàn)圖 2），NNT 為 2，表明多潘立酮改善功能性消化不良癥狀的療效優(yōu)于安慰劑。

嬰幼兒惡心嘔吐[9,10]：治療組共35例患者，對(duì)照組共35例患者，各研究間不存在異質(zhì)性（P=0.52），采用固定效應(yīng)模型。治療組嬰幼兒惡心嘔吐改善率為74.3%（26/35），高于對(duì)照組的5.7%（2/35），組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=10.60,95%CI:3.17～35.46,P=0.0001），NNT 為 2，表明多潘立酮改善嬰幼兒惡心嘔吐的療效優(yōu)于安慰劑。

術(shù)后惡心嘔吐[11～14]：治療組共149例患者，對(duì)照組共150例患者，各研究間存在異質(zhì)性（P=0.03），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。治療組有效率為77.2%（115/149），與對(duì)照組的66.0%（99/150）相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.12,95%CI:0.86～1.45,P=0.41）（見(jiàn)圖 2），表明與安慰劑相比，多潘立酮不能預(yù)防術(shù)后惡心嘔吐。

表1 納入文獻(xiàn)特征和方法學(xué)質(zhì)量

圖1 多潘立酮與安慰劑總體癥狀改善率比較

圖2 多潘立酮與安慰劑對(duì)不同類(lèi)型疾病療效的亞組分析

2.根據(jù)給藥途徑：9項(xiàng)研究[1～9]為口服給藥，4項(xiàng)研究[11～14]為靜脈給藥?？诜o藥亞組各研究間存在異質(zhì)性（P<0.0001），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，治療組與對(duì)照組間總體癥狀改善率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（65.4%對(duì) 31.6%,RR=2.51,95%CI:1.50～4.20,P=0.0005）。靜脈給藥亞組各研究間存在異質(zhì)性（P=0.03），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，治療組與對(duì)照組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（77.2%對(duì)66.0%,RR=1.12,95%CI:0.86～1.45,P=0.41）。表明給藥途徑不同，藥物療效存在差異。

3.根據(jù)給藥劑量：9項(xiàng)口服給藥的研究中，3 項(xiàng)[5～7]劑量為 10 mg tid，3 項(xiàng)[2,4,8]為 20 mg tid，2項(xiàng)[1,3]為20 mg qid。10 mg tid亞組各研究間存在異質(zhì)性（P<0.0001），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，治療組與對(duì)照組間總體癥狀改善率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（78.2%對(duì) 35.1%,RR=2.20,95%CI:0.77～6.27,P=0.14）。20 mg tid亞組各研究間不存在異質(zhì)性（P=0.58），采用固定效應(yīng)模型，治療組與對(duì)照組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（72.3%對(duì)15.6%,RR=4.67,95%CI:2.30～9.48,P<0.0001）。表明給藥劑量不同，藥物療效存在差異。劑量為20 mg qid的兩項(xiàng)研究樣本含量相差甚遠(yuǎn)，如予合并可能偏差較大且不合理，故未行合并分析。

討 論

多潘立酮是一種止吐劑和促動(dòng)力藥，自1974年問(wèn)世以來(lái)，已有許多臨床試驗(yàn)對(duì)多潘立酮的適應(yīng)證、療效、不良反應(yīng)等進(jìn)行評(píng)價(jià)，但大部分研究樣本量較小，檢驗(yàn)效能低，且未能解決最適給藥途徑和給藥劑量的問(wèn)題。本系統(tǒng)綜述顯示多潘立酮改善總體癥狀的療效顯著優(yōu)于安慰劑（RR=1.77,95%CI:1.30～2.42,P=0.0003），敏感性分析前后結(jié)論一致，表明薈萃分析的結(jié)果穩(wěn)定可靠。

根據(jù)疾病類(lèi)型進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示多潘立酮改善功能性消化不良癥狀和嬰幼兒惡心嘔吐的療效優(yōu)于安慰劑，但對(duì)預(yù)防術(shù)后惡心嘔吐效果不佳，這可能是由于預(yù)防術(shù)后惡心嘔吐的給藥途徑為經(jīng)靜脈，給藥途徑不同導(dǎo)致藥物療效不同。根據(jù)給藥途徑進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示多潘立酮口服給藥能顯著改善總體癥狀，而靜脈給藥的療效與安慰劑無(wú)明顯差異。然而4項(xiàng)靜脈給藥的研究間存在異質(zhì)性，其中樣本量最大的一項(xiàng)研究[11]顯示多潘立酮的療效優(yōu)于安慰劑，因此需謹(jǐn)慎對(duì)待這一亞組分析結(jié)果。

進(jìn)一步根據(jù)口服給藥劑量進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示多潘立酮小劑量（10 mg tid）口服給藥的療效與安慰劑無(wú)明顯差異，大劑量（20 mg tid）口服給藥則可顯著改善總體癥狀。然而，此亞組分析納入的絕大多數(shù)為國(guó)外治療功能性消化不良的研究（僅1項(xiàng)為治療餐后惡心嘔吐的研究），尚不知該結(jié)果是否能推及其他疾病，20 mg tid是否為國(guó)人的最適劑量亦未可知。目前我國(guó)多潘立酮原研發(fā)藥（嗎丁啉）的推薦劑量為10 mg tid，是否需修改劑量，有待行高質(zhì)量的大型隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)加以探討。由于本系統(tǒng)綜述納入的研究均僅提供了總體不良反應(yīng)發(fā)生情況，不適合作合并分析，不知更大劑量的藥物是否會(huì)導(dǎo)致更嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

本系統(tǒng)綜述納入的研究發(fā)表年代均較久遠(yuǎn)（1978～1998），這可能是因?yàn)槎嗯肆⑼c安慰劑的對(duì)照早已顯示出無(wú)可比擬的優(yōu)越性，故未再有新的臨床試驗(yàn)對(duì)此進(jìn)行評(píng)價(jià)。由于納入研究發(fā)表年代較早，其方法學(xué)存在諸多缺陷：①所有研究均未描述具體隨機(jī)方法和分配方案的隱藏；②僅少數(shù)研究詳細(xì)描述了失訪、退出情況；③試驗(yàn)前未進(jìn)行樣本含量的估計(jì)，大部分研究樣本量較??；④未報(bào)告治療過(guò)程中各單項(xiàng)不良反應(yīng)的具體數(shù)據(jù)。由于納入研究的總體方法學(xué)質(zhì)量偏低，影響了最終結(jié)論的可靠性，因此需謹(jǐn)慎對(duì)待本次系統(tǒng)綜述結(jié)果。此外，納入本系統(tǒng)綜述主要結(jié)果（總體癥狀改善率）分析的研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，故未能生成監(jiān)測(cè)發(fā)表偏倚的漏斗圖。

本系統(tǒng)綜述納入的研究語(yǔ)種均為英語(yǔ)，這可能是因?yàn)槎嗯肆⑼?974年即已面世，而我國(guó)可檢索到的關(guān)于多潘立酮的文獻(xiàn)多發(fā)表于1991年后，此時(shí)國(guó)外研究中多潘立酮與安慰劑對(duì)照的優(yōu)勢(shì)已很明顯，國(guó)內(nèi)研究更多著眼于多潘立酮與其他促胃腸動(dòng)力藥的對(duì)照，與安慰劑對(duì)照的研究均因未真正采用隨機(jī)對(duì)照方法而被排除。因此，國(guó)內(nèi)研究應(yīng)重視修正研究設(shè)計(jì)中的缺陷，從而提高文獻(xiàn)質(zhì)量。

綜上所述，本系統(tǒng)綜述提示多潘立酮臨床療效肯定，以大劑量（20 mg tid）口服給藥為佳，但最適劑量仍值得商榷，且尚不知大劑量給藥在改善臨床癥狀的同時(shí)是否會(huì)帶來(lái)其他不良反應(yīng)，有待日后更多高質(zhì)量的大型隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)加以解決。

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