Sirt 3——人類抗衰老的新希望

安然

如何戰(zhàn)勝衰老

美國國家衰老研究所里，一只暮年小鼠，在服用一種神奇的化合物后，正在“躍躍欲試”。在之后的的耐力試驗中，它成功地“戰(zhàn)勝”了年輕小鼠。千百年來，人類追求長生不老的愿望，似乎在這里得到了某種實現(xiàn)。

無論西方尋找“青春之泉”的探險，還是東方千奇百怪的“煉丹術(shù)”，今天聽起來都近乎荒誕和無望。近代科學誕生以來的種種研究努力大多收效不彰。然而，從1990年代中后期至今，抗衰老學科再次繁榮，科學家們開始嘗試去揭開衰老的生物化學機理。盡管嚴謹?shù)默F(xiàn)代科學認為，衰老無法“抵抗”，只能“延緩”，但從美國威斯康星先進的遺傳學實驗室，到中國廣西邊遠的長壽村，他們依靠一股從“基因天書”中破解長壽密碼的沖動，依然在為人類尋找“青春藥片”。但21世紀的“長生不老”理念已經(jīng)改變：幸福人生的終極理想不再是“不老”，而是“健康的老去”。

早在上個世紀30年代，科學家就研究發(fā)現(xiàn)，節(jié)食（即所謂“卡路里限制”）能夠延緩動物的衰老進程，延長壽命。今天，中國赴美的博士后研究人員余巍和他的美國導師丹奴的研究，第一次證明了一種叫做Sirt 3的神奇的酶可以延緩哺乳動物的衰老進程。而現(xiàn)代基因技術(shù)讓科學家發(fā)現(xiàn)了節(jié)食抗衰老的秘密，就在于激活了哺乳動物體內(nèi)的一種包括Sirt 3在內(nèi)的名為sirtuin的酶。如果能夠進一步尋找到激活這種酶的藥物，我們也許在某一天，有望擁有人類幾千年來夢寐以求的“不老靈丹”

端詳鏡子里的自己，你可以看到什么是衰老：鬢角的白發(fā)、額頭的皺紋、下垂的眼袋、松弛的下頜…… 然而，這些看得見的衰老，并不是事實的全部。

美國的梅奧診所(Mayo Clinic)可不是什么街邊小鋪，而是全世界最大的非營利性連鎖醫(yī)療服務(wù)機構(gòu)。根據(jù)梅奧專家組研究推出的人體衰老進程，女性19歲半就開始長出第一條皺紋；人的肺活量從20歲開始下降；骨質(zhì)從35歲就開始流失；過了40歲，人體的肌肉在體重中的比例開始以每年0.5%到2%的速度減少；40歲以后，神經(jīng)細胞將以每天1萬個的速度遞減，從而使記憶力及大腦功能減退；人的舌頭上最初分布的大約1萬個味蕾，到60歲后可能減半，味覺和嗅覺因而逐漸衰退；男性到65歲時，有25%的人會有勃起困難……

衰老，你聽得見嗎？

梅奧專家組的這張“衰老進度表”描繪了人體不知不覺的老化過程。然而，一款新的蘋果軟件卻能夠讓你直接檢驗人體的衰老變化。這款名為“詭秘音調(diào)”（Stealth Tone）的小玩意兒可以用來見證你是否真的“老了”：當你用iphone下載并打開“詭秘音調(diào)”以后，它能根據(jù)你的設(shè)置而發(fā)出特定頻率的聲音，這個頻率對應(yīng)著一個年齡，凡是在那個年齡以下的人，都能聽到一種令人抓狂的刺耳聲音；而對于那個年齡以上的人來說，無論將手機拿到離耳朵多近的地方，都聽不到任何動靜。如果在別人得意地向你模仿“詭秘音調(diào)”的時候，你卻發(fā)現(xiàn)自己今生再也聽不見那種聲音了，此時你是否會對衰老有一種別樣體會？

在美國威斯康星大學麥迪遜分校醫(yī)學院的一座老樓里，來自中國的博士后研究員余巍身穿白大褂、戴著乳膠手套，一邊小心翼翼地往試管里加藥，一邊對《中國新聞周刊》記者解釋“詭秘音調(diào)”的原理，“理論上，人耳可以感受到頻率范圍在20赫茲到20000赫茲之間的聲波，但是，隨著人體的衰老，通常會對4000赫茲到8000赫茲的高頻聲音逐漸失去聽力。”

留著平頭、面孔白凈的余巍為人內(nèi)向，但談起他的研究卻滔滔不絕。他在與同事們一起進行的抗衰老機制研究中，正是把“年齡相關(guān)的聽力喪失”作為判斷哺乳動物衰老的重要標志。在對小鼠進行刺激時，他們所使用的“腦干聽覺反應(yīng)記錄儀”就像是動物版的“詭秘音調(diào)”——兩者具有相同的作用原理。

神奇的Sirt 3

去年11月，余巍在生化學家約翰·丹奴（John M. Denu）教授的指導下，與該校衰老研究所的染谷（Shinichi Someya）、普羅拉（Tomas Prolla）等人合作，在生物醫(yī)學領(lǐng)域頂尖級的雜志《細胞》上發(fā)表論文，證明一種叫做Sirt3的酶可能在延緩哺乳動物衰老的過程中扮演重要的角色。在全球媒體的大量報道中，有人認為，他們的這一研究結(jié)果最終可能引導研發(fā)出能夠激活Sirt3的藥物，從而延緩衰老的過程?！都毎冯s志在配發(fā)一篇活潑的專文推薦這項研究時，使用的題目就叫做——《你能聽得見嗎？》

威斯康星大學衰老研究所的實驗室里有一群從外表看起來沒有什么區(qū)別的小鼠，可是這些小鼠從一出生開始就受到不同的“待遇”：研究人員對它們中的一部分給予正常的喂食，而讓另一部分長期處于“挨餓”的狀態(tài)——只給予它們正常飲食標準三分之一的熱量。

“如果從嬰幼時期開始就堅持這樣的飲食，小鼠會感到正常，它們并沒有‘挨餓的感覺。”余巍把對小鼠這樣的處理叫做“卡路里限制” (Calorie Restriction)，這是他們對實驗小鼠采取的一種特殊措施。當這些小鼠被喂養(yǎng)12個月以后，再用特定頻率的儀器對它們進行聲音刺激時，這些從外觀上看不出什么差別的小鼠卻出現(xiàn)了不同的反應(yīng)：根據(jù)“腦干聽覺反應(yīng)記錄儀”的記錄，正常喂食小鼠“聽不到”的高頻聲音卻能夠被卡路里限制的小鼠“聽得到”，這個現(xiàn)象說明：卡路里限制的小鼠的衰老過程被延遲了。

“小鼠12個月大小的時候就進入了老年期，相當于人五六十歲的年齡，”余巍說，“小鼠的生命周期短，而基因結(jié)構(gòu)以及各種慢性病的病理狀況卻和人相似，所以它們是科學研究最好的實驗對象?！?/p>

節(jié)食可以長壽

“卡路里限制”能夠延長壽命的現(xiàn)象是由美國康奈爾大學的克里夫·麥凱（Clive McCay）首先最早觀察到的。就在美國處于大蕭條時期的1934年，這位營養(yǎng)學家在經(jīng)過了4年的研究之后，發(fā)現(xiàn)那些長期處于饑餓狀態(tài)的大鼠的壽命有明顯的延長。那年1月，麥凱把這一研究結(jié)果寫成短文發(fā)表在《科學新聞通訊》上，這對于當年那些餓著肚子排隊領(lǐng)取救濟糧的人們來說，不知道是否會是一種安慰。

“就在這條馬路對過的那座樓里，有一群著名的猴子，”約翰·丹奴教授用手指著窗外對《中國新聞周刊》記者說。從窗戶遠遠望去，威斯康星大學校園里各式古典風格建筑矗立在冰雪覆蓋的曼多塔湖畔，而這位年輕的生物化學家的辦公室卻現(xiàn)代風格十足。從威斯康星大學生物分子化學系教授，變成威斯康星“發(fā)現(xiàn)研究院”表觀遺傳學實驗室首席科學家，余巍的這位指導教授，最近因為發(fā)表在《細胞》雜志上的那篇文章而成為媒體的寵兒。

丹奴所說的猴子是生長在威斯康星大學全國靈長類動物研究中心的一群恒河猴，那里的科學家在長達20年的時間里，分別以正常飲食和卡路里限制飲食為標準對其進行喂養(yǎng)和研究。長期跟蹤研究的結(jié)果是，它們從身體內(nèi)部的代謝情況、疾病的發(fā)生到外形的衰老都表現(xiàn)出明顯的不同，那群長期“挨餓”的猴子各方面的代謝和衰老過程都明顯減慢，而且身體也保持得更加健康。這項研究的報告在2009年發(fā)表時，成為轟動一時的新聞，其中兩只恒河猴的對比照片還登上了《科學》雜志。

“這也是繼酵母、果蠅、蠕蟲和鼠類等動物之后，最為接近人類的動物被證明低熱量飲食的確能夠延長壽命。”不過，丹奴話鋒一轉(zhuǎn)，“作為人類，誰又能為了長壽而忍受少吃三分之一的食物呢？反正我貪吃，我做不到。”

實際上，丹奴、余巍以及他們的合作者對小鼠所進行的研究，并不是為了重復已經(jīng)被反復證明了的那個事實，而是為了發(fā)現(xiàn)卡路里限制飲食能夠延長壽命這一現(xiàn)象背后的機理到底是什么。一旦揭開了這個秘密，就可能通過開發(fā)新的藥物來模仿卡路里限制的效果，實現(xiàn)延緩衰老和促進長壽的目的，或者，至少可以減少常見的慢性老年疾病（如癌癥、糖尿病、老年性癡呆、帕金森氏病等）的發(fā)生。雖然已經(jīng)有“美國卡路里限制協(xié)會”的會員們不惜冒著營養(yǎng)不良、骨質(zhì)疏松、抵抗力下降、月經(jīng)不調(diào)和不孕不育的風險而堅持長期低熱量飲食，但畢竟大多數(shù)人還是會像丹奴那樣，不會情愿依靠“挨餓”來實現(xiàn)長命百歲的愿望。

在現(xiàn)代社會，卡路里限制協(xié)會會員的生活方式顯然是“非主流”的。世界上富裕的人群存在著普遍的飲食過度現(xiàn)象。而營養(yǎng)過剩被認為不僅和很多慢性疾病的發(fā)生有關(guān)，也是人體早衰的主要原因。科學研究表明，普遍的不良飲食習慣主要包括大魚大肉、多油多糖、奶油乳酪、燒烤油炸等，這些飲食方式帶來的結(jié)果就是：“現(xiàn)代文明病”的增多，并直接加速人體衰老的過程。

現(xiàn)代“煉丹術(shù)”興起？

無論如何，卡路里限制帶來的確切效果都在激發(fā)人類重新尋找“青春之泉”的熱情。除此之外的另一個重要因素是，基因科學技術(shù)的發(fā)展讓科學家從一份樣本中就能夠篩選出成千上萬的基因，然后把這些基因和生物體的不同功能聯(lián)系起來。這樣一來，研究人員就更容易利用這些技術(shù)，從生命延長的現(xiàn)象背后尋找出復雜的原因來，在此基礎(chǔ)上研究出藥物來模仿自然的過程，達到延長生命的目的。

從1990年代后期開始至今，尋找能夠模仿卡路里限制效果的化合物，猶如現(xiàn)代“煉丹術(shù)”一般吸引著科學家，同時也讓抗衰老科學這個從前被看做“邊緣學科”的領(lǐng)域開始繁榮，進入到一個嘗試揭開衰老的生物化學機理的階段。丹奴說，“坦率地講，我不希望把我的研究歸納為抗衰老科學，我的研究集中于衰老背后的科學道理是什么。作為一名科學家，我愿意做一名領(lǐng)跑者，而不是跟隨者?！?/p>

在很長一段時間里，有關(guān)長壽和抗衰老的科學研究常常以聲名狼藉而告終，因為太多模棱兩可的科學概念很快就被生吞活剝地轉(zhuǎn)變成販賣保健品的噱頭。及至今日，雖然仍有人為了活得更好、活得更長而吃維生素、喝銀杏茶、堅持“飯后百步走”…… 可是很少有人再對“長命百歲”這個目標真的抱有期望?？墒侨绻阌H眼目睹了美國國家衰老研究所（NIA）里的那些老年小鼠在服用一種化合物后，在耐力試驗中“勇猛戰(zhàn)勝”年輕小鼠的場景，你可能開始有一點信心，會覺得人類撥慢“生命時鐘”的愿望并不完全是虛無縹緲的幻想。

目前，全世界已有多家實驗室證實某些化合物能夠顯著延長動物的壽命。最頂尖的科學雜志《科學》《自然》《細胞》幾乎每個月都有抗衰老科學領(lǐng)域的重要論文發(fā)表，這使得老年醫(yī)學專家對用藥物延緩人體衰老、延長壽命開始抱有信心。哈佛大學醫(yī)學院的生物化學教授大衛(wèi)·辛克萊爾（David Sinclair）甚至吸引風險投資，成立了一家以“開發(fā)革命性的抗衰老藥物”為目標的制藥公司。這位既年輕又有魅力的科學家?guī)缀醭蔀榭顾ダ峡茖W的形象代言人。早在2003年，辛克萊爾就成為世界各地的頭條新聞。他宣布，紅葡萄酒中一種名為“白藜蘆醇”的成分可以延長酵母菌的壽命。他認為，該化合物能夠模仿卡路里限制的效果，其原理就是能夠激活一種名為sirtuins的酶。

延壽：幾年，或幾十年？

實際上，丹奴、余巍及其合作者最近所做的研究之所以引起廣泛的興趣，正是因為他們提出sirtuins這種酶的家族七個成員中的一個——Sirt3有抗衰老的作用。最早發(fā)現(xiàn)sirtuins能夠?qū)е驴防锵拗菩Ч穆槭±砉W院教授萊昂納多·瓜倫特（Leonard Guarente）等人發(fā)現(xiàn)，這種酶能夠提高生物體利用能量的效率，使卡路里的消耗剛好處在維持生命的最佳水平。瓜倫特此后很快和人合作創(chuàng)辦了一家以“仙丹”命名制藥公司，并一度成為“將老齡化研究轉(zhuǎn)化為抗衰老藥物的領(lǐng)先商業(yè)力量”。

盡管當初只在酵母菌中證明了這一點，辛克萊爾仍把控制sirtuins的基因稱為“生存基因”，認為這種酶一旦被激活，將能延長30%的壽命。丹奴等人的研究則首次在哺乳動物（小鼠）中對此提出了明顯的證據(jù)，這顯然是一次實質(zhì)性的進步。

在美國國家衰老研究所（NIA）參加耐力試驗的那些老年小鼠之所以能夠勝出，正是由于吃了能激活Sirt 3酶的白藜蘆醇。然而就在辛克萊爾和他的藥物吸引了媒體的關(guān)注和投資者們的想象力以后，一些科學家也開始提出質(zhì)疑。丹奴也認為，仍有更多的工作需要做，以加深對這種藥物的理解。

和其他科學領(lǐng)域相比，抗衰老研究領(lǐng)域似乎更常出現(xiàn)荒唐和失敗的例子，一個世紀以前，科學界甚至有人試圖把年輕人的血液輸?shù)嚼夏耆梭w內(nèi)，還有科學家向自己身體里注射動物睪丸的提取物來尋求“再青春”。而眼下圍繞著sirtuins的爭議更加映襯出，將有關(guān)衰老進程的科學發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化成有用的藥物是多么困難的事情！實際上，很多頗具前景的抗衰老候選藥物后來都在哺乳動物身上試驗時失敗了。

盡管如此，科學界仍然不乏樂觀主義者。就在幾個月前，俄羅斯莫斯科州立大學教授弗拉基米爾·斯庫拉切夫（Vladimir Skulachev）高調(diào)宣布，他研發(fā)的一種能夠讓人的壽命延長幾十年的抗衰老藥將在兩年以后上市，他的這一說法還得到洛克菲勒大學的諾貝爾生理學和醫(yī)學獎獲得者岡特·布羅貝爾（Gunter Blobel）的支持。當《中國新聞周刊》向其咨詢時，斯庫拉切夫委托其助理回復，確認了上述說法，并表示和他們的項目有關(guān)的論文已有30多篇發(fā)表在國際期刊上。辛克萊爾則對此評論說，“我不知道近期內(nèi)會有什么技術(shù)能讓人的壽命延長幾十年，但也許幾年是可以的，而不是幾十年?！?/p>

丹奴表示，“制藥公司已經(jīng)看到了抗衰老研究的潛力，目前，激活sirtuins的化合物就成為大藥廠追逐的主要目標?！睂嶋H上，國際制藥業(yè)巨頭葛蘭素史克公司已經(jīng)于2008年花了7.2億美元收購了辛克萊爾創(chuàng)辦的公司。丹奴也對在自己研究的基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)新的化合物或者提取物（包括中草藥的提取物），開發(fā)出抗衰老藥物表示樂觀。

“但是我無法預(yù)測從我的研究結(jié)果到向人們提供長壽藥物之間需要多長時間，這里面還有運氣的成分。”他又說，“糟糕的是，如果我們一次次地夸大結(jié)果，而不把科學的事實說出來，就會讓公眾失望。”

長壽遺傳：三分天注定？

早在40年前，美國國會就批準成立了“國家衰老研究院”（NIA），以領(lǐng)導和撥款支持全美的衰老機理、衰老有關(guān)疾病和長壽研究。歐洲國家也按照美國的模式建立了“歐洲衰老研究領(lǐng)域”(ERA-AGE)項目。除了政府支持的研究機構(gòu)，歐美大學和醫(yī)學科研機構(gòu)目前幾乎都設(shè)立了和老年學有關(guān)的專業(yè)和研究所。這些努力使人類對衰老的理解有了長足的進步：到目前為止，已經(jīng)有大約250個和衰老進程以及壽命有關(guān)的基因被分離出來，而最近“大熱”的Sirtuins基因只是其中之一。

《衰老》雜志編委會在回顧了2009年全世界的衰老研究成果后指出：衰老不是一個不可控的過程，而是由基因調(diào)控的長壽網(wǎng)絡(luò)來決定的，衰老的過程是可以通過遺傳學和藥物學的方法被“減速”的。

盡管不少人對“長壽藥片”的面世充滿期待，但藥物并非人們尋求長壽的唯一寄托。美國國家衰老研究院（NIA）正在進行的“長壽之家研究”項目，專門挑選盛產(chǎn)壽星的家庭進行調(diào)查，意在弄清遺傳、環(huán)境和行為三方面的因素對長壽的影響。

根據(jù)動物實驗的研究結(jié)果，衰老的過程只有30%的因素是建立在遺傳素質(zhì)的基礎(chǔ)上的。但是通過對“長壽之家”的研究，研究人員發(fā)現(xiàn)這種遺傳因素和環(huán)境因素“三七開”的格局在這些家庭里剛好相反。領(lǐng)導此項研究的托馬斯·珀爾斯（Thomas Perls）博士發(fā)現(xiàn)，在百歲老人這個人群中，讓他們比普通人更加長壽的秘密最主要的還是在基因里。

而其他一些科學家主要著眼于對人體個別功能衰老的研究。這其中哈佛大學醫(yī)學院的布魯斯·揚克爾（Bruce Yankner）博士的研究，主要為了弄清為什么很多百歲老人并沒有認知功能的減退，而很多普通人在活到85歲之前就因為患老年性癡呆而成為“老糊涂”。目前他已經(jīng)從大腦額葉皮層中篩選出不少于440個基因，這些基因從40歲就開始“減速”，揚克爾試圖從中找出影響大腦衰老過程的基因。

西弗吉尼亞大學行為和精神醫(yī)學系徐英博士則專門研究現(xiàn)代社會的激烈競爭和大腦衰老的關(guān)系。大腦的這種長期緊張的狀態(tài)被稱為 “慢性應(yīng)激”。研究表明，這一因素能夠?qū)е麓竽X衰老過程的加速，這也是目前老年性癡呆癥的發(fā)病率越來越高的原因。徐英說：“抗衰老的效果是通過抗氧化作用而實現(xiàn)的，姜黃素就能起到這樣的作用，它將來可能被用于開發(fā)專門針對大腦的抗衰老藥物。”

今年32歲的余巍自1998年開始在暨南大學生物化學專業(yè)本科學習，2005年進入復旦大學攻讀博士學位。他在國內(nèi)一直對相關(guān)的酶進行研究，和目前的工作比較接近，但并未直接涉入抗衰老領(lǐng)域。

余巍說他很幸運，在美國遇到好導師。他剛來美國的時候，丹奴教授不僅親自開車去機場迎接，還讓他們夫妻倆在家里暫時住了一段的時間。

能夠在《細胞》這樣頂級的雜志上發(fā)表文章，余巍覺得這是對他工作的巨大獎賞?！斑M入這樣世界級的實驗室工作還不到兩年，就取得了滿意的結(jié)果，這也是自己的幸運?！彼f，由于在金融危機發(fā)生后美國對科研投入的減少，2009年和他一起來美國的一些中國同行，有的已經(jīng)不得已換了實驗室。而他們的研究項目則受到美國國家衛(wèi)生研究院（NIH）等機構(gòu)的資助。

由于這篇論文詳細描述了在衰老過程中起決定作用的分子通道，因而被各國媒體爭相報道，并被認為“不僅有助于解釋一連串導致老化的現(xiàn)象，也讓人類距離成功研發(fā)抗衰老藥物又進了一大步”。

《細胞》雜志在評論這項研究成果時說：“在一個想象無邊的世界里，我們不斷地發(fā)現(xiàn)一塊塊‘可能的世界的碎片，然后把它們和現(xiàn)實的世界進行對照。就人們對于Sirtuin酶的發(fā)現(xiàn)而言，我們好像正開始把一些這樣的碎片拼接在一起?！薄?/p>