二甲雙胍對(duì)胰島素抵抗肥胖兒童的影響

杰克

引言

自20世紀(jì)70年代以來(lái)，兒童肥胖大幅上升；年齡在6～11歲的兒童中有19.6%達(dá)到肥胖（BMI≥同一年齡和性別組的第95百分位數(shù)）。兒童體內(nèi)過(guò)多的脂肪，和胰島素抵抗以及血糖代謝紊亂相關(guān)，并且它還可以作為預(yù)測(cè)將來(lái)成年后代謝綜合征的風(fēng)向標(biāo)。胰島素抵抗需要特別關(guān)注，因?yàn)樗蛢和瘯r(shí)期的代謝異常以及2型糖尿病的進(jìn)展獨(dú)立相關(guān)。

行為方式強(qiáng)化干預(yù)，可以降低略微肥胖兒童的體脂，但對(duì)于嚴(yán)重肥胖的個(gè)體幾乎沒(méi)有效果，因此需要發(fā)展其他有效的辦法來(lái)處理這個(gè)問(wèn)題。控制良好的兒童減肥藥物相關(guān)的臨床試驗(yàn)很少。目前，美國(guó)FDA批準(zhǔn)的、用于治療年齡<12歲的兒童肥胖的藥物還沒(méi)有。

最近，二甲雙胍有助于兒童體重控制的潛力作用，受到了廣泛關(guān)注。二甲雙胍是FDA批準(zhǔn)的、用于治療年齡≥10歲兒童的2型糖尿??；它抑制肝臟葡萄糖產(chǎn)生，并且在高血藥濃度情況下，可以改善外周胰島素的敏感性。無(wú)論糖尿病還是非糖尿病成人，二甲雙胍可以使體重穩(wěn)定或小幅降低。一系列涉及肥胖兒童和規(guī)模相對(duì)較小的隨機(jī)試驗(yàn)，以及一項(xiàng)為期48周的多中心試驗(yàn)，都表明，二甲雙胍可使BMI/體重小幅下降，6個(gè)月平均大約可降低 1.4kg/m2（3kg），1 年 可 降 低 1.1kg/m2。 一些小規(guī)模的試驗(yàn)也表明，在多囊卵巢綜合征或青春期陰毛早現(xiàn)患兒，二甲雙胍可以改善胰島素抵抗和雄激素過(guò)多癥。但是，對(duì)于年齡6～12歲的嚴(yán)重肥胖兒童，沒(méi)有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)估二甲雙胍對(duì)體重和體脂的影響。涉及這一年齡組的研究很重要，因?yàn)?，已有研究表明，肥胖在兒童時(shí)期治療，可能會(huì)更易解決。

我們針對(duì)年齡6～12歲的肥胖兒童研究了二甲雙胍的影響，因?yàn)檫@一年齡組的兒童的胰島素抵抗程度很顯著，被認(rèn)為特別危險(xiǎn)。我們認(rèn)為，二甲雙胍可以降低兒童的體重、BMI和脂肪含量；提高胰島素敏感性；改善代謝綜合征各組分。

研究設(shè)計(jì)與方法

研究樣本

納入標(biāo)準(zhǔn)包括：肥胖兒童，年齡6～12歲，BMI≥第95位百分位數(shù)（根據(jù)美國(guó)疾病控制和預(yù)防中心2000年生長(zhǎng)曲線圖）；青春期前的或青春期早期；曾有空腹高胰島素血癥（定義為，空腹胰島素≥15μU/mL）。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：空腹血糖異常，有糖尿病，被診斷有腎病、心臟病、內(nèi)分泌疾病、肺病以及肝臟疾病，基線時(shí)肌酐>1mg/dL，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）或谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）超過(guò)實(shí)驗(yàn)室正常范圍上限的1.5倍。這項(xiàng)研究得到了兒童以及父母的同意，簽署了書(shū)面同意書(shū)。這項(xiàng)研究由數(shù)據(jù)和安全監(jiān)督委員會(huì)監(jiān)督。

設(shè)計(jì)概述

我們進(jìn)行的是單中心試驗(yàn)，時(shí)間從2000年9月～2008年8月。首先，納入的受試者進(jìn)入為期6個(gè)月的隨機(jī)安慰劑組對(duì)照雙盲試驗(yàn)階段，然后兩組受試者都進(jìn)行開(kāi)放標(biāo)簽的二甲雙胍治療6個(gè)月。

隨機(jī)階段和開(kāi)放標(biāo)簽階段

我們以1:1的比例，把受試者隨機(jī)分配到二甲雙胍組或安慰劑組，就餐服用，每天兩次。研究者給受試者進(jìn)行了編號(hào)，使用的是符合美國(guó)藥典的二甲雙胍膠囊（250mg/膠囊）。

一旦完成基線評(píng)估，受試者的藥物劑量根據(jù)預(yù)期算法逐步增加（3周為一療程），起始劑量為500 mg/每天兩次，逐步增加至最大劑量為1000 mg/每天兩次。我們使用了成人最大劑量為兒童最大劑量，因?yàn)?，被納入的嚴(yán)重肥胖受試者（表1）的預(yù)期算法類(lèi)似于成年人。我們對(duì)于耐受困難的受試者，每次減少250 mg，為期1周，然后再?lài)L試增加劑量到目標(biāo)值。如果250 mg/天都不能耐受，藥物中斷。每日給予多種維生素咀嚼片（含有6μg維生素B12）。隨機(jī)階段結(jié)束后，2組受試者逐步增加二甲雙胍劑量至規(guī)定的最大劑量2000mg/天，再加上多種維生素咀嚼片/天，為期6個(gè)月。

在這兩個(gè)研究階段，每個(gè)受試者和家長(zhǎng)/監(jiān)護(hù)人，每月進(jìn)行一次由營(yíng)養(yǎng)師指導(dǎo)管理的減重和改變生活方式教育，以督促降低膳食熱量，增加體育運(yùn)動(dòng)。受過(guò)培訓(xùn)的受試者需完成飲食日記，并由營(yíng)養(yǎng)師審查。當(dāng)個(gè)性化定制的膳食攝入達(dá)到或超過(guò)500 kcal/天，要求減少脂肪和熱量攝取。運(yùn)動(dòng)要求每天進(jìn)行30分鐘的有氧運(yùn)動(dòng)，并盡可能使用計(jì)步器。

初步評(píng)估

符合納入標(biāo)準(zhǔn)的受試者需評(píng)估的項(xiàng)目包括：①體重；②身高；③腹圍、臀圍和三頭肌皮褶厚度；④血壓（坐姿，至少休息5分鐘后測(cè)量）；⑤手部X線光片（以確定骨齡）；⑥全身雙能X線骨密度儀（DEXA）和空氣置換法（ADP）測(cè)定的肌肉脂肪含量；⑦以L2-L3和L4-15為中心的MRI測(cè)定的腹腔內(nèi)和腹部皮下脂肪組織。⑧基線時(shí)和隨后的研究中進(jìn)行2小時(shí)高糖（200mg/dL）鉗夾試驗(yàn)，以評(píng)估胰島素敏感性和第一時(shí)相的胰島素分泌（取前15分鐘胰島素分泌的平均值）。葡萄糖代謝率（M）定義為，調(diào)整經(jīng)尿葡萄糖損失的量和葡萄糖自身容量后的外源性葡萄糖輸注率。⑨胰島素敏感性（SIclamp）還可以通過(guò)葡萄糖代謝率和穩(wěn)態(tài)時(shí)的胰島素水平（I）的比值（M/I）來(lái)計(jì)算。

基線時(shí)和后續(xù)的研究中，在受試者空腹?fàn)顟B(tài)測(cè)量ALT、AST、總膽固醇、HDL-C、LDL-C和甘油三酯水平。采集空腹血漿樣本，以檢測(cè)葡萄糖水平（使用了羅氏診斷產(chǎn)品）。C-反應(yīng)蛋白通過(guò)高靈敏度儀器（靈敏度為0.020mg/L）進(jìn)行了測(cè)量。維生素B12和胰島素水平采用了西門(mén)子醫(yī)療診斷儀器進(jìn)行了測(cè)定。空腹血漿樣本用來(lái)計(jì)算HOMA-IR指數(shù)，公式為：HOMA-IR指數(shù)=胰島 素（μU/mL）× [血 糖（mmol/L）/22.5]。達(dá)到至少3個(gè)以下組分就可以診斷為兒童代謝綜合征，包括：①腰圍、血壓和甘油三酯≥同一年齡和性別組的第90個(gè)百分位數(shù)；②HDL-C≤同一年齡和性別組的第10個(gè)百分位數(shù)；③空腹血糖≥100mg/dL。

檢查內(nèi)容

該研究預(yù)先確定的主要研究終點(diǎn)是BMI的Z分?jǐn)?shù)，在為期6個(gè)月的隨機(jī)治療階段結(jié)束時(shí)可以確定。次要研究終點(diǎn)是BMI、體重和脂肪含量的變化，也是在隨機(jī)治療階段結(jié)束時(shí)確定。第三個(gè)指定終點(diǎn)是皮褶厚度、體圍、內(nèi)臟脂肪組織、胰島素抵抗和代謝綜合征各組分的變化。

受試者接受訪問(wèn)，每月一次，返回未使用的藥物，同時(shí)接受新的藥物，我們利用每月返回的膠囊來(lái)評(píng)估受試者的依從性。每次訪問(wèn)需測(cè)量：BMI，血壓，肝功，循環(huán)乳酸，血清維生素B12。6個(gè)月后，受試者被重新評(píng)估，然后進(jìn)入為期6個(gè)月的開(kāi)放標(biāo)簽的二甲雙胍治療階段，期間也是每月訪問(wèn)一次。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

把握度或統(tǒng)計(jì)效能（在統(tǒng)計(jì)學(xué)中，將實(shí)際上有差異而試驗(yàn)?zāi)艿贸鲫?yáng)性結(jié)果的可能性稱(chēng)為把握度或檢驗(yàn)效能）是根據(jù)肥胖兒童（存在高胰島素血癥、年齡6～11歲）6個(gè)月的BMI變化的數(shù)據(jù)資料確定的，經(jīng)過(guò)計(jì)算我們得出該試驗(yàn)的把握度為80%。該研究的主要數(shù)據(jù)分析使用的是Windows環(huán)境下的SPSS軟件，版本14.0。另外，對(duì)為期6個(gè)月的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究的2組受試者進(jìn)行了療效分析。利用O'Brien-Fleming方法，確定P值<0.04515被認(rèn)為在研究結(jié)束時(shí)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。我們采用多重填補(bǔ)方法模型對(duì)缺失數(shù)據(jù)進(jìn)行多次填補(bǔ)，評(píng)估了意向性治療樣本（所有的被隨機(jī)分配的受試者）的治療療效。BMI 的Z分?jǐn)?shù)變化（或每個(gè)次要終點(diǎn)變量的變化）是因變量；二甲雙胍治療是自變量；年齡、性別、種族/族裔是協(xié)變量。

為了評(píng)估結(jié)果的敏感性，我們進(jìn)行了三項(xiàng)額外的分析：①假設(shè)所有退出研究的受試者的體重增加最多（≥2.27kg）；②那些接受二甲雙胍治療的受試者的體重沒(méi)有增加，而那些接受安慰劑的受試者的體重增加最多；③那些接受安慰劑的受試者的體重沒(méi)有增加，而那些接受二甲雙胍治療的受試者的體重增加最多。

結(jié)果

所有受試者（N=100）被隨機(jī)分配到兩個(gè)研究組（圖1）。受試者和退出者沒(méi)有顯著的人口差異。受試者存在顯著的胰島素抵抗跡象；很多有2型糖尿病家族史。當(dāng)受試者被分為青春期前和青春期，2組在種族、既往史或?qū)嶒?yàn)室數(shù)據(jù)沒(méi)有顯著差異（均P> 0.46），其中包括胰島素抵抗的程度（HOMA-IR：二甲雙胍組+青春期前4.3±2.0，二甲雙胍組+青春期4.6±2.3；安慰劑組+青春期前4.5±4.1，安慰劑組+青春期5.0±2.9）。

受試者的85%完成了為期6個(gè)月的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（二甲雙胍組為85%；安慰劑組為85%，P=0.98）。共有85人進(jìn)入了為期6個(gè)月的二甲雙胍開(kāi)放標(biāo)簽試驗(yàn)，其中67%的受試者最終完成了該研究階段（圖1）。參與研究的受試者和退出研究的人員相比，社會(huì)人口特征和基線時(shí)測(cè)量的或?qū)嶒?yàn)室檢查的數(shù)據(jù)沒(méi)有顯著差異性（所有的P>0.65）。

體重和身體組成的變化

在安慰劑對(duì)照隨機(jī)試驗(yàn)階段（圖2），二甲雙胍組和安慰劑組兒童BMI的Z分?jǐn)?shù)都顯著降低（P<0.01）；但是，相比安慰劑組，二甲雙胍組兒童BMI的Z分?jǐn)?shù)的降低幅度多0.07（95th CI -0.12～ -0.01，P=0.02），BMI的降低幅度多 1.09kg/m2（CI -1.87 ～ -0.31，P=0.006），體重的降低幅度多3.38kg（CI -5.2～-1.57，P<0.001），總體脂的量的降低幅度也更為顯著（P<0.05）。有3名二甲雙胍組（安慰劑組1名也沒(méi)有）兒童在治療6個(gè)月后，減重效果顯著，BMI達(dá)到了同一年齡性別組的第97個(gè)百分位數(shù)以下（P=0.25）。另外，相比安慰劑組，二甲雙胍組兒童的體圍、皮褶厚度也顯著降低，但兩組的腹內(nèi)脂肪含量沒(méi)有顯著差異性。

在開(kāi)放標(biāo)簽二甲雙胍治療試驗(yàn)階段，各組前后2個(gè)不同的試驗(yàn)階段相比，前安慰劑組兒童BMI的Z分?jǐn)?shù)降低顯著；而前二甲雙胍組兒童BMI的Z分?jǐn)?shù)沒(méi)有顯著變化（圖2）；BMI絕對(duì)值增加了，這一點(diǎn)和預(yù)計(jì)的一樣（因?yàn)閮和_(kāi)始進(jìn)入發(fā)育階段）。和基線時(shí)相比，12個(gè)月后的兒童BMI 的Z分?jǐn)?shù)顯著降低，幅度為0.091（CI -0.183～-0.001，P=0.05）。

圖1 試驗(yàn)流程

圖2 BMI的變化

額外的分析發(fā)現(xiàn)，在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)階段，和非西班牙裔或西班牙裔白人兒童（0.108±0.017）相比，非西班牙裔黑人兒童BMI的Z分?jǐn)?shù)（0.035±0.021） 的 降 低 幅 度 少 0.073（CI 0.020～0.127，P=0.008），但是治療組組內(nèi)的種族差異性并不顯著（P=0.064）。和基線時(shí)相比，治療后兒童的體脂達(dá)標(biāo)對(duì)嚴(yán)重胰島素抵抗?fàn)顩r或進(jìn)入青春期并沒(méi)有顯著影響，即使調(diào)整種族因素后也是如此（所有P≥0.20）。

胰島素抵抗和代謝的變化

和安慰劑組相比，二甲雙胍組兒童的空腹血清胰島素水平（P=0.02）、血糖水平（P=0.02）和HOMA-IR指數(shù)（P=0.006）獲得的改善更多。然而，無(wú)論是胰島素分泌的第一時(shí)相（P=0.34），還是胰島素敏感性（P=0.52），2組兒童比較結(jié)果顯示都沒(méi)有顯著差異性。其他實(shí)驗(yàn)室通常觀察到的可以顯著降低體重的因素，在本研究中的2組兒童，沒(méi)有顯示顯著差異性。2組比較，二甲雙胍組兒童代謝綜合征的患病率也沒(méi)有顯示有顯著改善（P=0.71）。

不良事件

沒(méi)有報(bào)告出現(xiàn)嚴(yán)重或危及生命的不良事件。沒(méi)有受試者的AST或ALT的濃度異常或發(fā)生酸中毒。所有為期12個(gè)月試驗(yàn)涉及的受試者的血清維生素B12在正常范圍內(nèi)（220～960 pg/mL），只是，在隨機(jī)試驗(yàn)階段，安慰劑組兒童血清維生素B12水平（173± 67pg/mL）增加，二甲雙胍組兒童血清維生素B12水平（-57±58 pg/mL）降低（P<0.001）。未發(fā)現(xiàn)存在二甲雙胍相關(guān)的血紅蛋白濃度差異性（P= 0.53）。

圖3 安慰劑對(duì)照試驗(yàn)階段所報(bào)告的副作用

二甲雙胍組兒童的胃腸不適發(fā)生率顯著增加。和安慰劑組相比，二甲雙胍組兒童的副作用事件更多；包括水瀉或稀便（二甲雙胍組41.5%，CI 30.1%～55.9%；安慰劑組17%，CI 7.6%～30.8%，P=0.01），嘔吐（二甲雙胍組41.5%，CI 29.1%～55.9%；安慰劑組21.3%，CI 10.7%～32.7%，P=0.05），疲勞（二甲雙胍組37.7%，CI 24.8%～52.1%；安慰劑組14.9%，CI 6.2%～28.3%，P=0.02）。另外，二甲雙胍組兒童對(duì)于平常感興趣的活動(dòng)會(huì)失去興趣，但這些副作用適應(yīng)一段時(shí)間后可以消失。二甲雙胍相關(guān)的副作用事件在前1個(gè)月發(fā)生最多，之后逐漸下降，因此，在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或開(kāi)放標(biāo)簽試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，2組的不良事件的平均發(fā)生率并沒(méi)有顯著差異（圖3）。

在隨機(jī)安慰劑組試驗(yàn)階段結(jié)束時(shí)，二甲雙胍組中有17.0%的兒童的二甲雙胍劑量（500～1,500 mg/天）沒(méi)有達(dá)到最高(2000mg/天)，而安慰劑組中只有2.1%（P=0.03）；但是，只有一名受試者因二甲雙胍不耐受而退出試驗(yàn)。和不能耐受二甲雙胍的兒童相比（10.3 ± 1.4歲），那些沒(méi)有給予二甲雙胍充分劑量的兒童的年齡比較?。?.8±1.9歲，P=0.01），但在BMI或脂肪含量上2組沒(méi)有顯著差異性，在對(duì)藥物的依從性方面2組也沒(méi)有顯著差異性。

討論

兒童期開(kāi)始肥胖，預(yù)示著以后的生活中易患CVD相關(guān)因素。在肥胖兒童，預(yù)防肥胖相關(guān)的并發(fā)癥（包括2型糖尿?。?，是一個(gè)主要的醫(yī)療目標(biāo)。以證據(jù)為基礎(chǔ)的研究表明，在肥胖和肥胖相關(guān)的并發(fā)癥兒童，服用二甲雙胍有益；成人數(shù)據(jù)顯示，二甲雙胍可延緩2型糖尿病的發(fā)生，我們檢驗(yàn)了這樣的一個(gè)假設(shè)，即，在存在胰島素抵抗、6～12歲的肥胖兒童，二甲雙胍可以改善葡萄糖代謝異常、降低體重和體脂。

二甲雙胍可以適度改善兒童BMI的Z分?jǐn)?shù)，并且，大多數(shù)可以保持為期1年的治療。盡管有一些研究（不是所有的）結(jié)果顯示，二甲雙胍減少腹腔內(nèi)的脂肪并不顯著，但是和安慰劑相比，二甲雙胍可以減少體脂。這可能是因?yàn)?，二甲雙胍的主要作用，即，抑制肝臟糖異生；二甲雙胍改善空腹胰島素和血糖水平，而HOMA-IR指數(shù)（測(cè)量胰島素敏感性的方法），似乎主要是反映的是肝臟對(duì)胰島素的敏感性，但是二甲雙胍并不能大大改善全身（主要是肌肉）胰島素的敏感性。有研究顯示，在以色列軍隊(duì)新兵，空腹血糖水平>86mg/dL的年輕人，隨后的6年期間的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)持續(xù)增加。

該研究受試者的基線血糖水平平均為92mg/dL，6個(gè)月后，二甲雙胍組兒童的血糖水平平均值略有下降，而安慰劑組兒童額外增加了3.5 mg/dL。本研究的結(jié)果顯示，二甲雙胍使受試者保持空腹血糖水平在一個(gè)較低的水平，這表明，在高危兒童，二甲雙胍可能有預(yù)防或延緩2型糖尿病發(fā)生的作用。

在胰島素抵抗相關(guān)的代謝異常的其他方面，二甲雙胍治療并沒(méi)有導(dǎo)致顯著的變化。觀察到的體重變化有限，也許還合并有越來(lái)越嚴(yán)重的全身性胰島素抵抗（通常發(fā)生在進(jìn)入青春期的兒童），這可以說(shuō)明，以前針對(duì)青少年在代謝方面的研究，未能發(fā)現(xiàn)二甲雙胍引起顯著改善的原因所在。

約有17%的受試者不能夠耐受二甲雙胍的副作用，特別是年齡較小的青少年患者。盡管努力達(dá)到充分劑量，但因不能耐受2，000mg/天，可能限制了本可觀察到的療效。在一定程度上，劑量的可變性，使確定二甲雙胍的功效更困難。我們的數(shù)據(jù)表明，目標(biāo)為2,000 mg/天，并不是所有二甲雙胍治療的兒童所能達(dá)到的。其他研究顯示受試者對(duì)低劑量的耐受性良好，但是，青少年使用二甲雙胍緩釋劑2,000mg/天治療，也有類(lèi)似的副作用。除了惡心、便溏，我們也觀察到疲勞癥狀，和先前公布的二甲雙胍組兒童一樣。最后，還有血清維生素B12水平相對(duì)降低，盡管同時(shí)還服用多種維生素片。維生素B12缺乏是不太可能被二甲雙胍組兒童報(bào)道的，因?yàn)?，膳食攝入B12長(zhǎng)期不足，才能被臨床發(fā)現(xiàn)，但是，有報(bào)道稱(chēng)，在經(jīng)最長(zhǎng)時(shí)間、最高劑量二甲雙胍治療后獲得最好效果的成人，血清維生素B12水平降低14%～30%。

這項(xiàng)研究的局限性在于，只涉及到100名兒童；因此，就一些肥胖相關(guān)的合并癥而言，確定安慰劑組和二甲雙胍組之間的差異性的效力不足。安慰劑對(duì)照試驗(yàn)階段的時(shí)間只有6個(gè)月，最長(zhǎng)的治療時(shí)間也只是1年；因此，這項(xiàng)研究并沒(méi)有探討二甲雙胍的遠(yuǎn)期療效，而這個(gè)因素對(duì)于治療慢性疾?。ㄈ?，肥胖）是必需的。這項(xiàng)研究結(jié)果的普遍性也有所限制，事實(shí)上，僅涉及到了嚴(yán)重胰島素抵抗的肥胖兒童；目前還不清楚，二甲雙胍對(duì)于較少胰島素抵抗和沒(méi)有那么肥胖的兒童的療效。Wilson等人發(fā)現(xiàn)，不存在胰島素抵抗的青少年有著非常相似的結(jié)果。

最后，由于減肥干預(yù)旨在為以后可能會(huì)運(yùn)用到臨床實(shí)踐做示范作用，營(yíng)養(yǎng)師每月僅訪問(wèn)一次，二甲雙胍引起體重下降的幅度，可能發(fā)生在強(qiáng)化行為干預(yù)方案階段（本文沒(méi)有提及）。

總之，在存在胰島素抵抗、年齡在6～12歲的肥胖兒童，二甲雙胍可是適度降低體重和肥胖，以及改善葡萄糖代謝異常情況。雖然體重下降的幅度比較小，二甲雙胍可以做這樣一個(gè)“承諾”，即，在2型糖尿病高危兒童，它可以預(yù)防或延緩糖耐量減低的出現(xiàn)。