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    培菲康聯(lián)合美沙拉嗪治療輕中度潰瘍性結(jié)腸炎的臨床療效觀察

    2011-04-26 11:20:06師永盛霍麗娟安麗婷山西醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院消化科太原030001通訊作者mailmymail5296163com
    山西醫(yī)科大學學報 2011年3期
    關(guān)鍵詞:培菲康沙拉益生菌

    師永盛, 霍麗娟, 安麗婷 (山西醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院消化科, 太原 030001;通訊作者,E-mail:mymail5296@163.com)

    潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)是一種病因、發(fā)病機制尚不清楚的直腸和結(jié)腸慢性非特異性炎癥性疾病,病變主要累及結(jié)腸黏膜和黏膜下層,其主要臨床特征為腹痛、腹瀉、黏液血便。近年來隨著人們生活水平的提高以及飲食結(jié)構(gòu)的改變,UC在我國的發(fā)病率呈逐年上升趨勢,而且病情遷延反復(fù),少數(shù)患者發(fā)展為結(jié)腸癌,嚴重影響患者的身心健康。傳統(tǒng)治療UC的藥物主要有水楊酸制劑、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑三類,單用水楊酸制劑其總有效率低,激素以及免疫抑制劑因副作用大,部分患者不能耐受,不適宜長期使用。近年來,腸道菌群在UC發(fā)病中的作用逐漸受到重視[1],而且研究發(fā)現(xiàn)給予UC患者補充腸道益生菌,其病情可得到一定緩解[2,3],但由于目前對腸道益生菌的確切作用機制缺乏深入的了解,限制了臨床對益生菌的應(yīng)用。本課題觀察了培菲康(益生菌制劑)聯(lián)合美沙拉嗪(5-氨基水楊酸類藥物)以及單用美沙拉嗪治療UC患者的臨床療效和不良反應(yīng),并通過檢測用藥前后結(jié)腸黏膜NF-κB表達水平的變化,探討其可能的作用機制。

    1 資料和方法

    1.1 研究對象 選擇2009-11~2010-10我院門診及住院治療的初發(fā)型、慢性復(fù)發(fā)型活動期輕、中度UC患者60例。所有入選病例均經(jīng)臨床、內(nèi)鏡及組織病理學檢查,符合2007年濟南會議消化病學分會炎癥性腸病協(xié)作組制定的 UC診斷標準[4],年齡18-75歲。重度UC、感染性腸炎、有嚴重心、肝、腎等重要臟器以及血液、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病者、孕婦、哺乳期婦女、對水楊酸制劑過敏者、1周前使用糖皮質(zhì)激素、有胃腸道手術(shù)史、不能遵醫(yī)囑服藥以及不能在治療結(jié)束時復(fù)查腸鏡者均不列入研究對象。

    1.2 實驗方法 將入選患者隨機分為聯(lián)合用藥組30例,其中男性13例,女性17例,平均年齡為(51.57±14.64)歲,平均病程(2.58 ±2.41)年;美沙拉嗪組30例,其中男性16例,女性14例,平均年齡為(46.80 ±10.99)歲,平均病程(2.48 ±2.24)年。兩組患者年齡、性別、病程、臨床表現(xiàn)嚴重程度和結(jié)腸鏡下炎癥程度及范圍方面均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。聯(lián)合用藥組給予美沙拉嗪緩釋顆粒(艾迪莎,法國愛的發(fā)制藥集團生產(chǎn))1.0 g/次,4次/d,口服,同時給予培菲康(雙歧桿菌三聯(lián)活菌,上海信誼制藥總廠生產(chǎn))420 mg/次,3次/d,口服;美沙拉嗪組給予美沙拉嗪緩釋顆粒1.0 g/次,4次/d,口服。兩組療程均為8周。兩組患者治療前后均行結(jié)腸鏡檢查,于病變最嚴重處取結(jié)腸黏膜組織2-3塊,予以10%甲醛固定,常規(guī)石蠟包埋備用。

    1.3 觀察指標

    1.3.1 臨床癥狀觀察 于治療前后對入選患者主要臨床癥狀進行計分量化,同時觀察藥物不良反應(yīng)。癥狀計分方法[5]如下:①大便次數(shù):1-2次/d,計0分;3次/d,1分;4-5次/d,2分;≥6次/d,3分。②大便性狀:成形便,計0分;軟便,1分;糊狀便,2分;稀水樣便,3分。③血便:無,計0分;少量,1分;明顯,2分;以血為主,3分。④腹痛:無,計0分;輕度,1分;中度,2分;重度,3分。⑤里急后重:無,計0分;有,1分。⑥腹脹:無,計0分;有,1分。

    1.3.2 結(jié)腸鏡下評分 采用 Rachmilewitz內(nèi)鏡評分系統(tǒng)于治療前后對UC患者內(nèi)鏡下結(jié)腸病變活動性進行計分量化[6],具體評分標準如下:①顆粒感:無計0分、有計2分;②血管分布:正常計0分、模糊紊亂計1分、完全消失計2分;③黏膜變脆易損:無計0分、輕度增加(接觸性出血)計2分、明顯增加(自發(fā)性出血)計4分;④黏膜損害(黏液、纖維素、滲出物、糜爛、潰瘍):無計0分、輕度計2分、明顯計4分。

    1.3.3 結(jié)腸黏膜 NF-κB的表達 采用免疫組化S-P兩步法檢測結(jié)腸黏膜NF-κB的表達,鼠抗人NF-κB P65單克隆抗體購自美國Santa Cruz,辣根酶標記羊抗兔/小鼠IgG購自北京中杉公司,一抗?jié)舛葹?∶100,具體步驟按試劑盒說明書操作。PBS緩沖液代替一抗作為陰性空白對照。染色成功后所有切片均在同一條件下行光學顯微鏡下觀察,結(jié)果以胞核或胞質(zhì)中發(fā)現(xiàn)棕黃色或褐色顆粒狀物為陽性細胞,每張切片隨機取5個不重復(fù)的高倍視野(×400),采用統(tǒng)一的染色積分評價標準[7]:著色強度分為4級,陰性染色計0分,弱陽性染色計1分,中度陽性染色計2分,強陽性染色計3分;每張切片按所見的陽性細胞范圍分5級,陰性計0分,陽性細胞占25%以下計1分,>25%-50%計2分,>50%-75%計3分,>75%-100%計4分;以兩者之和作為該切片NF-κB表達的最后評分。

    1.4 統(tǒng)計分析 采用SPSS13.0統(tǒng)計分析軟件處理數(shù)據(jù),定量資料用±s或M±QR表示,進行t檢驗或秩和檢驗,定性資料用χ2檢驗,P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

    2 結(jié)果

    2.1 臨床癥狀改善情況 兩組患者治療后腹痛、腹瀉、血便、里急后重等臨床癥狀的總評分較治療前明顯下降,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。且治療后聯(lián)合用藥組患者臨床癥狀總評分下降程度明顯大于美沙拉嗪組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05,見表1)。

    2.2 結(jié)腸鏡下評分 治療8周后,兩組結(jié)腸鏡下評分較治療前均有顯著下降(P<0.05),且聯(lián)合用藥組下降程度明顯大于美沙拉嗪組(P<0.05,見表2)。

    表1 2組患者治療前后臨床癥狀評分比較(±s)Tab 1Comparison of clinical symptom score in two groups before and after treatment(±s)

    表1 2組患者治療前后臨床癥狀評分比較(±s)Tab 1Comparison of clinical symptom score in two groups before and after treatment(±s)

    與治療前比較,*P<0.05;與美沙拉嗪組比較,#P<0.05

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    表2 2組患者治療前后內(nèi)鏡評分變化(±s)Tab 2The changes of endoscopic score in two groups before and after treatment(±s)

    表2 2組患者治療前后內(nèi)鏡評分變化(±s)Tab 2The changes of endoscopic score in two groups before and after treatment(±s)

    與治療前比較,*P<0.05;與美沙拉嗪組比較,#P<0.05

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    2.3 結(jié)腸黏膜 NF-κB的表達 治療8周后,兩組結(jié)腸黏膜NF-κB的表達較治療前均有下降(P<0.05),且聯(lián)合用藥組下降程度明顯大于美沙拉嗪組(P <0.05,見表3)。

    表3 2組患者治療前后結(jié)腸黏膜NF-κB表達變化 (M±QR)Tab 3 The expression of NF-κB in colonic mucosa in two groups before and after treatment (M ±QR)

    2.4 不良反應(yīng)評價 在治療過程中聯(lián)合用藥組及美沙拉嗪組各有2例患者出現(xiàn)輕微的食欲減退或上腹部不適癥狀,其余患者未見明顯不良反應(yīng),兩組比較其不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

    3 討論

    UC的病因和發(fā)病機制目前尚不明確,大多數(shù)學者認為其涉及遺傳、環(huán)境、免疫等多種因素。隨著對UC研究的深入,人們開始注意到UC患者腸道菌群失調(diào)在UC的發(fā)病過程中亦起著重要的作用。Furrie等[8]的研究結(jié)果顯示UC患者糞便中消化鏈球菌和糞腸球菌比例顯著增加,雙歧桿菌比例顯著降低,提示腸道細菌可能在UC的發(fā)病中起至關(guān)重要的作用。Ohkusa等[9]從UC患者糞便中分離并培養(yǎng)出變形梭狀桿菌,上清液具有細胞毒性,用含有變形梭狀桿菌的上清液給小鼠灌腸,小鼠發(fā)生類似人類UC樣改變。于是人們開始重視腸道菌群的改變在UC發(fā)病中的作用,并且嘗試應(yīng)用或聯(lián)合益生菌來治療UC。

    美沙拉嗪為5-氨基水楊酸的控釋劑型,藥物在腸道緩慢釋放,使其在遠端回腸和結(jié)腸能夠保持有效濃度,治療作用與柳氮磺吡啶相似,而無磺胺基所致的副作用,培菲康為益生菌制劑,包含雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、糞鏈球菌三種腸道固有活菌。本研究結(jié)果顯示采用培菲康聯(lián)合美沙拉嗪治療UC較單用美沙拉嗪組患者腹痛、腹瀉、血便、里急后重等臨床癥狀緩解率程度更高。從結(jié)腸鏡下評分的觀察結(jié)果看,聯(lián)合用藥組患者的結(jié)腸黏膜病變較單用美沙拉嗪組顯示出更好的愈合趨勢,兩組比較差異有統(tǒng)計學意義。

    NF-κB是一類能與多種基因啟動子或增強子序列位點發(fā)生特異性結(jié)合并促進其轉(zhuǎn)錄和表達的蛋白質(zhì)。其家族由5個成員組成,其中p65具有顯著的促進炎癥發(fā)生作用。近年研究發(fā)現(xiàn)NF-κB調(diào)控UC患者細胞因子的釋放,從而參與了UC腸道的炎癥和免疫反應(yīng),提示 NF-κB與 UC發(fā)病關(guān)系密切[10,11],而且其表達水平與 UC病情活動性及內(nèi)鏡分級密切相關(guān),可以實際反映UC的活動情況,通過檢測結(jié)腸黏膜NF-κB表達水平的變化,有助于判斷病變的活動程度[12]。一些研究表明[13,14],5- 氨基水楊酸和糖皮質(zhì)激素類藥物作為傳統(tǒng)治療UC的藥物其作用機制和抑制NF-κB的活性有關(guān),而關(guān)于益生菌對UC患者結(jié)腸黏膜NF-κB表達的影響,目前文獻報道較少。本研究結(jié)果顯示,聯(lián)合用藥組較美沙拉嗪組患者結(jié)腸黏膜NF-κB的表達降低更為明顯,且差異有統(tǒng)計學意義。結(jié)合一些實驗研究[15,16]推測,可能是培菲康中某些益生菌成分通過誘導(dǎo)過氧化物酶體增殖因子激活受體-γ(PPAR-γ)的活化與表達,觸發(fā)PPAR-γ與NF-κB的亞單位P65的結(jié)合,導(dǎo)致P65逆轉(zhuǎn)運出胞核,或抑制腸上皮蛋白酶體對NF-κB的抑制因子IκBα的降解,從而阻止NF-κB介導(dǎo)促炎基因的轉(zhuǎn)錄,減輕炎癥反應(yīng)。

    此外,聯(lián)合用藥組和美沙拉嗪組中各有2例患者出現(xiàn)了不同程度的不良反應(yīng)(P>0.05),但均能耐受,沒有因不良反應(yīng)而停藥,因此在UC患者的治療中應(yīng)用培菲康是安全的。

    綜上所述,本研究得出以下結(jié)論:培菲康聯(lián)合美沙拉嗪制劑治療活動期輕、中度UC較單獨應(yīng)用美沙拉嗪效果好,即聯(lián)合用藥不僅可提高患者臨床癥狀的緩解程度,促進其結(jié)腸黏膜愈合,而且不會增加不良反應(yīng),其機制可能與聯(lián)合用藥在一定程度上使UC患者結(jié)腸黏膜NF-κB P65的表達減少有關(guān)。但對于培菲康聯(lián)合美沙拉嗪是否可以作為長期維持治療還有待于進一步臨床觀察。

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