吉非替尼治療老年晚期肺癌的臨床觀察

王文璋， 王京凱， 王幼黎， 高 舉， 李婭娜 (中國(guó)航空工業(yè)中心醫(yī)院胸外科， 北京 100012)

肺癌是各種腫瘤中發(fā)病率最高的腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)＞80%，而60% －70%的患者，就診時(shí)已屬晚期。已失去根治治愈的可能，其治療目的是盡量延長(zhǎng)生存期，保證生活質(zhì)量。多個(gè)大樣本Ⅲ期試驗(yàn)證實(shí)，目前以鉑類聯(lián)合三代新藥的細(xì)胞毒藥物作為最好的一線方案，治療這部分患者有效率為25% －35%，中位生存期8－10個(gè)月，1年生存率35% －40%［1］。另外化療給患者帶來(lái)巨大的毒副作用。分子靶向治療為晚期肺癌患者提供了新的機(jī)會(huì)。吉非替尼是高特異性的表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TK1)，通過(guò)抑制表皮生長(zhǎng)因子受體(epithelial growth factor receptor，EGFR)的磷酸化及下游信號(hào)傳導(dǎo)、侵襲、轉(zhuǎn)移促進(jìn)其凋亡，延長(zhǎng)腫瘤生存期［2］。我院使用吉非替尼治療15例老年晚期肺癌患者，對(duì)第一次服藥后4周評(píng)價(jià)療效，以后每8周一次復(fù)查觀察療效，現(xiàn)總結(jié)報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 觀察對(duì)象 觀察2006－11～2010－11收治的15例老年晚期肺癌患者，均經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診。男5例，女10例;年齡62－85歲，中位年齡68歲;吸煙者5例，不吸煙者10例;按照 UICC、TNM 1997年分期標(biāo)準(zhǔn)均為ⅢB或Ⅳ(其中Ⅳ期占62.8%)，所有患者靶向治療前均未行化療(患者不能耐受或不愿意接受化療)。

1.2 方法 吉非替尼250 mg/次，1次/d，直至患者死亡或腫瘤進(jìn)展或發(fā)生不可耐受的毒副反應(yīng)，服藥前和服藥后每月復(fù)查胸部CT進(jìn)行腫瘤評(píng)估評(píng)價(jià)療效。有癥狀加重或改變時(shí)隨時(shí)檢查，根據(jù)檢查結(jié)果判斷及計(jì)算從治療至病情進(jìn)展的時(shí)間為腫瘤進(jìn)展時(shí)間(TTP)，按月計(jì)算。

1.3 療效及不良反應(yīng)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)實(shí)體瘤治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為:完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)及疾病進(jìn)展(PD)。以客觀有效率(CR+PR)、疾病控制率(CR+PR+SD)以及中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間(TTP)判斷總體療效。不良反應(yīng)按照美國(guó)國(guó)家癌癥研究院(NCI)制定的毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(common toxicity criteria，CTC)評(píng)價(jià)不良事件，分為0－Ⅳ度。

2 結(jié)果

2.1 療效 全組隨訪時(shí)間為2－15個(gè)月，所有患者生活質(zhì)量明顯提高，至隨訪截止時(shí)，死亡13例?？陀^有效率(CR+PR)為53.3%(8/15)。疾病控制率(CR+PR+SD)為86.7%(13/15)，見表1。中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間(TTP)為5.4個(gè)月。患者臨床癥狀改善的中位起效時(shí)間為5 d(4－10 d)，中位生存期(MS)為11.1 個(gè)月。

表1 吉非替尼治療15例老年晚期肺癌療效情況 (例)Tab 1 Efficacy of gifitinib for advanced lung cancer in elderly patients (cases)

2.2 不良反應(yīng) 與藥物相關(guān)的主要不良反應(yīng)為皮疹、干燥、瘙癢10例(66.7%)，痤瘡樣皮疹為Ⅰ－Ⅱ度，多發(fā)生在服藥后1周，最早4 d;Ⅰ－Ⅱ度腹瀉3 例(20.0%);厭食，惡心 2 例(13.3%);眼結(jié)膜炎1例(6.7%);一過(guò)性肝功異常1例(6.7%)。上述不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)，未影響用藥。

3 討論

吉非替尼是一種EGFR-TK1，對(duì)東方人、腺癌、女性效果較好［3］。目前研究認(rèn)為，EGFR-TK1的療效與EGFR突變相關(guān)［4］(主要是19外顯子的點(diǎn)突變和21外顯子的缺失突變)。而腺癌的EGFR基因的突變率是最高的［5］。本組腺癌9例，均有明顯療效。本組治療對(duì)吸煙者和男性同樣有效，這和國(guó)內(nèi)其他報(bào)道類似［6］。國(guó)外的研究顯示，其療效及生存時(shí)間和吸煙量有一定關(guān)系，隨著吸煙指數(shù)的增加中位生存時(shí)間下降［7］，本組病例支持這一觀點(diǎn)。

世界衛(wèi)生組織已將癌癥歸為慢性病，生活質(zhì)量的改善越來(lái)越受到重視。隨著整個(gè)社會(huì)生活質(zhì)量的提高、人群平均壽命的延長(zhǎng)，老年肺癌患者越來(lái)越多。老年人內(nèi)科疾病多見，對(duì)放療、化療的耐受性較差，傳統(tǒng)的放化療對(duì)年老體弱的患者不適宜，為提高老年人的生活質(zhì)量、控制疾病進(jìn)展，應(yīng)選擇毒副作用較輕的治療手段。對(duì)于老年人晚期NSCLC的治療目標(biāo)是最大程度改善癥狀、穩(wěn)定病情、提高患者的生活質(zhì)量，并提高腫瘤客觀緩解率。而吉非替尼的低毒從耐受性上顯然是符合老年的［8］。本組最常見的毒副反應(yīng)是皮疹、干燥、瘙癢和輕度腹瀉;經(jīng)對(duì)癥處理均好轉(zhuǎn)，不影響用藥。Gatzemeier等［9］研究中首次發(fā)現(xiàn)EGFR-TK1的療效和皮疹相關(guān)，此后大量臨床研究報(bào)道了接受EGFR-TK1治療患者療效和皮疹關(guān)系，在我們的觀察中也發(fā)現(xiàn)了皮疹和療效相關(guān)，沒(méi)有皮疹的療效差。這與目前多數(shù)臨床研究結(jié)果相一致。

關(guān)于通過(guò)血清循環(huán)DNA的基因突變檢測(cè)，篩選EGFR突變型肺癌患者，并評(píng)估靶向藥物吉非替尼的臨床療效。我們和其他實(shí)驗(yàn)室合作，抽取3例患者(腺癌2例、腺鱗癌1例)的血液，分離出血清，采用PCR擴(kuò)增和基因測(cè)序檢測(cè)EGFR突變，結(jié)果3例均無(wú)突變［10］。但口服吉非替尼1個(gè)月后復(fù)查胸部CT均有明顯的療效，我們認(rèn)為血清學(xué)和組織學(xué)檢測(cè)EGFR的突變有很大的差異，受多種因素的影響。對(duì)臨床療效的評(píng)價(jià)還要靠服藥后1個(gè)月的影像學(xué)檢查評(píng)價(jià)比較客觀。

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