拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎應用阿德福韋酯的療效研究

覃 華,李 端,杜德偉

慢性乙型肝炎的治療原則是抗病毒、免疫調節(jié)、改善肝功能和防止慢性化發(fā)展,其中抗病毒治療最重要。應用核昔類似物拉米夫定 (Lamivudine)抗病毒起效快、副作用小且服用方便,但長期應用可使乙型肝炎病毒 (HBV)發(fā)生變異,導致拉米夫定治療失敗[1]。阿德福韋酯 (adefovir dipivoxil)是腺嘌呤磷酸酯化合物阿德福韋的前藥,口服后可迅速水解成阿德福韋從而發(fā)揮抗病毒作用[2],且對拉米夫定耐藥 (YMDD)耐藥株有明顯抑制作用。我國第一個研制成功的阿德福韋酯口服片劑 (代丁)的上市,為治療拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎提供了新的選擇[3]。為進一步研究國產(chǎn)阿德福韋酯的臨床療效,我們采用了隨機、雙盲、拉米夫定對照的研究方法,對阿德福韋酯用于拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎的療效及安全性進行了觀察。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇 2009年 1—6月在西安市唐都醫(yī)院門診就診的慢性乙型肝炎患者。根據(jù) 2000年 9月西安第 10次全國病毒性肝炎乙肝病學術會議修訂的 《病毒性肝炎防治方案》選擇病例。共有 86例慢性乙肝患者納入研究,其中男 52例,女 34例。所有患者 HBsAg、HBeAg雙陽性,服用拉米夫定 6～24個月后出現(xiàn) YMDD變異,血清 HBV DNA＞105拷貝 /ml,血清 ALT水平大于正常值。

1.2 治療方案 采用隨機、拉米夫定對照、雙盲設計。符合研究條件的 86例患者在 2周內進入研究。停用原來的拉米夫定,按 1∶1隨機接受阿德福韋酯 10 mg/d,口服,或拉米夫定 100 mg/d,口服,治療療程 6個月。阿德福韋酯 (代丁)由天津藥物研究所生產(chǎn),拉米夫定 (賀普定)由葛蘭素史克醫(yī)藥公司生產(chǎn)。

1.3 檢測指標 治療前后檢查血常規(guī)、尿常規(guī)、血生化、血清 HBV DNA、乙型肝炎病毒血清標志物、腹部 B超等項目,分別觀察治療后 3個月、6個月后 HBV DNA水平下降值、HBeAg陰轉患者比例、血清生化應答率,即血清 ALT復常患者比例;記錄患者癥狀、體征變化及不良事件。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用 SPSS 11.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析,率的比較采用 χ2檢驗。

2 結果

2.1 兩組患者基線資料 共 86例慢性乙肝患者納入研究,其中阿德福韋酯組 43例,拉米夫定組 43例。兩組患者年齡、體質指數(shù)、研究前血清 ALT水平、連續(xù)服用拉米夫定的時間和血清 HBV DNA水平等差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05,見表 1)。

表1 兩組患者基線資料比較Table 1 The baseline data comparison of the two groups patients

2.2 兩組患者血清乙肝病毒載量變化與 HBeAg轉陰率比較本研究將 HBV DNA應答定義為治療后血清 HBV DNA水平≤103拷貝/ml或與治療前相比血清 HBV DNA水平下降≥102拷貝/ml以上。治療 3個月后,阿德福韋酯組和拉米夫定組 HBV DNA應答率分別為 65.1%(28例)和 30.2%(13例),兩組應答率比較,差異有統(tǒng)計學意義 (χ2=10.488,P=0.002);治療 6個月后,阿德福韋酯組和拉米夫定組的 HBV DNA應答率分別為 88.4%(38例)和 51.2%(22例),兩組應答率比較差異有統(tǒng)計學意義 (χ2=14.113,P=0.000)。血清 HBeAg陰轉兩組均出現(xiàn)在研究開始3個月后,到 6個月后,阿德福韋酯組共有 13例 (30.2%)患者 HBeAg陰轉,拉米夫定組有10例 (23.3%)患者 HBeAg陰轉,兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.192)。

2.3 兩組患者常規(guī)指標及肝功能評估 治療前后兩組患者血、尿常規(guī)、血生化、腹部 B超等指標均無明顯變化,在實施研究治療方案 3個月后和6個月后,阿德福韋酯組和拉米夫定組的 ALT復常率分別為 95.3%(41例)和 76.7%(33例),兩組比較差異有統(tǒng)計學意義 (χ2=6.198,P=0.026);治療 6個月后,阿德福韋酯組和拉米夫定組 ALT復常率分別為 100%(43例)和 81.4%(35例),兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2=8.821,P=0.005)。

2.4 兩組患者臨床表現(xiàn)及不良反應 兩組患者治療過程中臨床表現(xiàn),包括臨床癥狀及體征對比均無明顯改變,不良反應方面,阿德福韋酯組有 1例發(fā)生陣發(fā)性腹痛,未做特殊處理,繼續(xù)服藥 1周后腹痛消失;該組另有 1例發(fā)生脫發(fā)現(xiàn)象,其余未見任何不良反應。

3 討論

拉米夫定的臨床應用已有數(shù)年,它能迅速抑制 HBV復制,使血清轉氨酶降至正常,長期應用可顯著改善肝臟壞死炎癥性改變,并減輕和阻止肝臟纖維化進展,從而減少各種并發(fā)癥,顯著改善患者預后[4]。但拉米夫定的廣泛應用帶來了較為嚴重的耐藥問題。拉米夫定治療 1年后 16%～32%的患者因發(fā)生 YMDD變異而對拉米夫定產(chǎn)生耐藥,隨著治療時間的延長,耐藥率顯著增加,治療 5年時,HBV對拉米夫定的耐藥率可高達 69%[5]。

阿德福韋酯是新一代抗乙型肝炎病毒藥物,為腺嘌呤磷酸酯類化合物,在體內迅速完全代謝為母體藥物阿德福韋 (adefovir,PMEA)。PMEA與拉米夫定區(qū)別在于 PMEA本身含有磷酸基因,因此 PMEA在多種細胞內有較強的活性且是強效的病毒抑制劑,所以 PMEA與拉米夫定比較,有更強的抗 HBV效力。多項研究報道證實,阿德福韋酯對于拉米夫定耐藥病毒株有顯著的抑制作用[6]。如 Benhamou等[7]觀察了阿德福韋酯治療合并 HIV-1感染和拉米夫定耐藥的 HBV感染者的有效性和安全性。35例患者給予阿德福韋 10 mg/d,48周后,患者的 HBV DNA血清濃度與基線相比,每一個時間點都顯著下降 (P＜0.0001)。此觀察表明,在口服阿德福韋酯期間,對拉米夫定耐藥的病毒株被抑制。HBV DNA濃度迅速下降,并且在治療期間保持持續(xù)下降。綜合臨床試驗結果,阿德福韋酯不僅對于野生 HBV具有顯著抑制作用,而且對于拉米夫定耐藥突變株也具有顯著的抑制作用。

本研究應用國產(chǎn)阿德福韋酯 10 mg/d治療對拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎患者 43例。在治療 1個月后,血清 HBV DNA的載量就開始逐漸降低。治療 6個月后所有患者的血清 HBV DNA水平均顯著下降,有 38例 (88.4%)患者的血清 HBV DNA有應答,顯著高于拉米夫定組。用阿德福韋酯治療 6個月后的 ALT復常率為 100%,也顯著高于服用拉米夫定的 ALT復常率 (81.4%)。血清 HBeAg陰轉則出現(xiàn)在研究開始3個月后,到 6個月后,服用阿德福韋酯的患者共有 13例(30.2%)HBeAg陰轉,服用拉米夫定的患者則有 10例(23.3%)HBeAg陰轉,兩組間差異無顯著性 (P=0.192),這可能與病例數(shù)少有關。

本研究中服用阿德福韋酯和拉米夫定的兩組不良反應發(fā)生率均較低,無嚴重不良反應,兩組間差異無顯著性。表明國產(chǎn)阿德福韋酯具有較好的安全性。由于國產(chǎn)阿德福韋酯上市時間較短,本研究的時間也較短,病例數(shù)較少,長期應用的不良反應以及長時期應用后是否還會出現(xiàn)病毒變異或其他因素導致HBV DNA應答率下降等問題還有待于臨床進一步驗證。

1 Leung NWY,Lai CL,Chang TT,et al.Extended lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B enhances hepatitis Be antigen sero conversion rates:results after 3 years of therapy[J].Hepatology,2001,33;1527-1532.

2 王素平,陳翠英,耿建章,等.拉米夫定聯(lián)合/序貫阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎療效觀察 [J].河北醫(yī)藥,2008,30(11):1681.

3 王宇明.阿德福韋酯治療中國 HBeAg陽性慢性乙型肝炎療效和安全性研究 [J].傳染病信息,2005,18(1):33-34.

4 Fischer KP,Gutfreund KS,Tyrrell DL.Lamivudine resistance in hepatitis B:mechanisms and clinical implications[J].Drug Resist Updat,2001,4(2):118-128.

5 Puter H,Robert A,Hans R,et al.Effect of lamivudine on morphology and function of mitochondria in patients with chronic hepatitis B[J].Hepatology,1997,26(1):211-215.

6 Peters MG,Hann HW,Martin P,et al.Adefovirdipivoxilin alone or in combination with lamivudine in patientswith lamivudine-resistant chronic hepatitis B[J].Gastroenterology,2004,26:91-101.

7 Benhamou Y,Bochet M,Thibault V,et al.Safety and efficacy of adefovirdipivoxilin in patientsco-infected with HIV-1 and lamivudineresistant hepatitis B virus:an open label pilot study[J].Lancet,2001,358(9283):718-723.