PPAR-γ抗腫瘤機(jī)制的研究新進(jìn)展

王 濤，王績英

(桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，廣西桂林541001)

過氧化物酶體增殖物激活受體(PPARs)是一類由配體激活的核轉(zhuǎn)錄因子，其中PPAR-γ亞型抑制腫瘤的作用是近年來研究的熱點，明確其抗腫瘤的機(jī)制可為腫瘤臨床治療提供新的途徑和新的靶點。本文將對PPAR-γ抗腫瘤機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 PPAR-γ概述

PPARs是一類由配體激活的核轉(zhuǎn)錄因子，是核激素受體超家族的成員之一，1990年由英國科學(xué)家Isseman和Green首次發(fā)現(xiàn)。根據(jù)結(jié)構(gòu)不同，PPAR可分為α、β(或δ)和γ 3種亞型，其中 PPAR-γ亞型是研究最多的一種。人類的PPAR-γ基因位于3號染色體短臂的3p25，可以編碼出4種mRNA，但4種mRNA只翻譯出兩種PPAR-γ蛋白。PPAR-γ蛋白可以分為A至F 6個區(qū)域，從N端至C端組成4個主要的功能區(qū)。PPAR-γ蛋白的配體分為天然配體和人工合成配體，天然配體包括花生四烯酸系列代謝產(chǎn)物、長鏈多聚不飽和脂肪酸等，人工合成配體包括噻唑烷二酮類化合物、非甾體類抗炎藥物等。PPAR-γ蛋白的配體可以與PPAR-γ結(jié)合而激活PPAR-γ受體，活化后的PPAR-γ受體可以與維甲酸類X受體(RXR-α)形成異源二聚體，進(jìn)入核內(nèi)與目標(biāo)基因的過氧化物酶體增殖體反應(yīng)元件(PPRE)結(jié)合。PREE是同向重復(fù)(DR-1)元件，其序列為AGGTCANAGGTCA(N為任意核苷酸)，DR-1模式能特異性地與PPAR/RXR異源二聚體結(jié)合，起到調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄、翻譯及生物學(xué)效應(yīng)［1］。

2 PPAR-γ與腫瘤細(xì)胞凋亡

研究表明，PPAR-γ導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡的途徑有兩種，即外源性途徑和內(nèi)源性途徑。在引起腫瘤細(xì)胞凋亡的外源性途徑中，PPAR-γ可以激活腫瘤細(xì)胞表面的死亡受體，引起腫瘤細(xì)胞的凋亡。Bonofiglio等［2］在乳腺癌研究過程中首次發(fā)現(xiàn)，PPAR-γ被激活后通過 Fas/FasL死亡受體途徑導(dǎo)致MCF7細(xì)胞凋亡。在運用PPAR-γ的人工合成配體羅格列酮激活 PPAR-γ后，觀察到 MCF7中 PPAR-γ可以同時增加FasL蛋白和mRNA的表達(dá)水平，繼而激活Caspase8激酶，導(dǎo)致乳腺癌細(xì)胞凋亡。在研究人肺癌過程中發(fā)現(xiàn)，羅格列酮一方面可以增加肺癌細(xì)胞表面死亡受體5的表達(dá)，另一方面可以減少肺癌細(xì)胞中c-FLIP蛋白的表達(dá)，加速肺癌細(xì)胞凋亡。Milkevitch等［3］在研究DU145人前列腺癌細(xì)胞時發(fā)現(xiàn)，丁酸苯酯可以引起DU145細(xì)胞內(nèi)的PPAR-γ激活，并進(jìn)一步活化Caspase3激酶，導(dǎo)致DU145細(xì)胞凋亡。X連鎖凋亡抑制蛋白(XIAP)是細(xì)胞內(nèi)Caspase激酶抑制劑，可以直接結(jié)合活化的Caspase3，抑制其酶的活性，或通過促進(jìn)Caspase激酶的降解來抑制凋亡信號的傳遞。Liu等［4］在研究急性早幼粒細(xì)胞白血病NB4細(xì)胞時發(fā)現(xiàn)，PPAR-γ激活劑ciglitazone(環(huán)格列酮)可以激活PPAR-γ，活化的PPAR-γ可以下調(diào)NB4細(xì)胞內(nèi)的XIAP，同時激活Caspase3激酶，通過線粒體途徑導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。Mesalazine(美沙拉嗪)主要成分為5-氨基水楊酸，它作用于結(jié)腸癌細(xì)胞系HT-29和HCT-116時，可以增加PPAR-γ蛋白的表達(dá)并同時激活該受體，進(jìn)而激活Caspase3激酶，還可以下調(diào)抗凋亡蛋白XIAP和survivin的含量，兩種機(jī)制共同作用導(dǎo)致結(jié)腸癌細(xì)胞發(fā)生凋亡。Garcia-Bates等［5］發(fā)現(xiàn)激活PPAR-γ可以誘導(dǎo)人多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，降低淋巴瘤細(xì)胞內(nèi)的PPAR-γ蛋白表達(dá)可增加抗凋亡蛋白blc-2的含量，加強(qiáng)人B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞的增殖率和生存率。

3 PPAR-γ抑制腫瘤血管形成

血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是很強(qiáng)的促腫瘤血管生成因子，VEGF及其相關(guān)受體的表達(dá)與腫瘤血管化和腫瘤生長密切相關(guān)。Aljada等［6］研究雞胚尿囊膜血管生成模型發(fā)現(xiàn)，PPAR-γ激動劑羅格列酮和匹格列酮可以明顯減弱VEGF的促血管形成作用。同時發(fā)現(xiàn)羅格列酮在裸鼠胰腺癌動物模型中可以激活PPAR-γ，降低裸鼠體內(nèi)的腫瘤微血管密度，抑制裸鼠胰腺癌動物模型中的腫瘤血管生成。在非小細(xì)胞肺癌研究中也得到同樣結(jié)果［7］。相關(guān)研究人員在研究PPAR-γ激動劑α-桐酸時發(fā)現(xiàn)，α-桐酸可以抑制VEGF受體的表達(dá)，進(jìn)而抑制血管形成。

4 PPAR-γ誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化

腫瘤的分級對于確定治療方案和評估預(yù)后有一定意義。Lin等［8］在研究coa-2治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤時發(fā)現(xiàn)，coa-2可以誘導(dǎo)神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞向高分化狀態(tài)轉(zhuǎn)變，其中PPAR-γ的激活起到關(guān)鍵作用，在該實驗過程中，研究人員對比使用PPAR-γ阻滯劑來抑制PPAR-γ的作用，結(jié)果coa-2誘導(dǎo)神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞分化的作用減弱。

5 PPAR-γ抑制腫瘤細(xì)胞分裂周期，阻止腫瘤細(xì)胞增殖

研究發(fā)現(xiàn)，激活PPAR-γ可以抑制腫瘤細(xì)胞的有絲分裂，阻止腫瘤細(xì)胞無限增生和繁殖。Dai等［9］在對Embelin(恩貝酸)治療小鼠結(jié)直腸癌的機(jī)制研究中發(fā)現(xiàn)，Embelin可以激活PPAR-γ，進(jìn)而抑制NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，下調(diào)細(xì)胞周期蛋白D1(CyclinD1)，阻止腫瘤細(xì)胞增殖。相關(guān)研究提示，Gamma Tocophero(γ-維生素E)可以明顯上調(diào)細(xì)胞內(nèi)的15-S-羥基二十碳四烯酸的含量，15-S-羥基二十碳四烯酸可以作為內(nèi)源性配體直接活化PPAR-γ，激活后的PPAR-γ受體可以下調(diào)CyclinD1和CyclinD3。

6 PPAR-γ與腫瘤干細(xì)胞的關(guān)系

癌細(xì)胞群體各不相同，某些癌細(xì)胞具有干細(xì)胞活性，其具備高度自我更新和多向分化潛能，是形成不同分化程度腫瘤細(xì)胞和腫瘤增長及復(fù)發(fā)的根源。近年來，在造血系統(tǒng)腫瘤、肺腫瘤、前列腺腫瘤、乳腺腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤等腫瘤組織發(fā)現(xiàn)了腫瘤干細(xì)胞。隨著腫瘤干細(xì)胞研究的進(jìn)展，腫瘤的防治方式將得到根本改變。研究發(fā)現(xiàn)，WNT/β-catenin信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑與腫瘤干細(xì)胞關(guān)系密切。WNT/β-catenin信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑可能在控制未成熟的腫瘤干細(xì)胞方面起關(guān)鍵作用，在多種腫瘤的腫瘤干細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，上調(diào)WNT/β-catenin信號可介導(dǎo)耐藥及腫瘤復(fù)發(fā)。PPAR-γ激活可以影響β-catenin信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，轉(zhuǎn)而抑制腫瘤干細(xì)胞。Lu等［10］發(fā)現(xiàn)，部分PPAR-γ受體激動劑可以通過激活PPAR-γ來抑制β-catenin蛋白表達(dá)，從而影響β-catenin信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。同時發(fā)現(xiàn)，激活PPAR-γ可以導(dǎo)致表達(dá)CD133陽性的腦腫瘤干細(xì)胞發(fā)生凋亡和生長抑制。

7 PPAR-γ與抑癌基因

p53基因是迄今發(fā)現(xiàn)與人類腫瘤相關(guān)性最高的基因，被稱為“基因組衛(wèi)士”。p53基因最主要的功能是維持細(xì)胞正常生長和抑制不正?；驖撛诘哪[瘤細(xì)胞的增殖。研究發(fā)現(xiàn)PPAR-γ激活可以引起p53基因的活化，兩者共同發(fā)揮抗癌作用。Zand等［11］在研究一種不飽和脂肪酸二十二碳六烯酸(DHA)時發(fā)現(xiàn)，DHA可以先激活 PPAR-γ，激活的 PPAR-γ可以活化p53基因，兩者共同發(fā)揮作用導(dǎo)致Reh細(xì)胞凋亡。PTEN基因是新發(fā)現(xiàn)的一種抑癌基因，它在誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯及細(xì)胞凋亡，調(diào)節(jié)細(xì)胞粘連、遷移和分化中都發(fā)揮作用。Cao等［12］研究人肝癌細(xì)胞時發(fā)現(xiàn)，羅格列酮可以激活PPAR-γ增加細(xì)胞內(nèi)PTEN基因的表達(dá)，PTEN蛋白抑制肝癌細(xì)胞內(nèi)PI3K/Akt轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和肝癌細(xì)胞生長，兩者協(xié)同導(dǎo)致肝癌細(xì)胞發(fā)生凋亡。

8 PPAR-γ與端粒酶

人端粒酶是一個核糖核蛋白復(fù)合體。如果能夠抑制腫瘤細(xì)胞的端粒酶活性，隨著細(xì)胞的分裂，端粒將逐漸縮短，最終導(dǎo)致癌細(xì)胞衰老死亡，從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的目的。Ogawa等［13］研究發(fā)現(xiàn)，PPAR-γ激活后可以抑制核轉(zhuǎn)錄因子Est-1的表達(dá)，而Est-1可以調(diào)節(jié)端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶蛋白的生成。使用噻唑烷二酮類藥物激活PPAR-γ，間接抑制端粒酶的活性，可使血管平滑肌細(xì)胞增生受限。Liu等［14］發(fā)現(xiàn)，白血病K562細(xì)胞內(nèi)的端粒酶活性很高，當(dāng)使用羅格列酮作用于K562細(xì)胞后，發(fā)現(xiàn)羅格列酮可以激活PPAR-γ使K562細(xì)胞內(nèi)端粒酶活性降低，作用約72 h后，K562細(xì)胞內(nèi)的端粒酶活性接近為零。

綜上所述，在體內(nèi)、體外實驗中均證實PPAR-γ具有良好的抗腫瘤的功效。但PPAR-γ抗腫瘤的分子機(jī)制，進(jìn)一步尋找高效、低毒的PPAR-γ蛋白激動劑，及PPAR-γ激動劑和傳統(tǒng)一線化療藥物結(jié)合在臨床腫瘤治療中的實際療效等問題，還需要我們進(jìn)一步研究探討。

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