中藥注射劑制備使用存在的問題及對策

趙 勇，王曉榮

中藥注射劑伴隨著中藥的不斷發(fā)展而發(fā)展。它是以中醫(yī)藥理論為指導，采用現(xiàn)代制劑技術和方法，從中藥或天然藥物的單方或復方中提取的有效成分制成的無菌溶液、混懸液或臨用前配成溶體的滅菌粉末供注入體內(nèi)的制劑。從1940年生產(chǎn)出第一個品種，中藥注射液已經(jīng)有70多年的歷史，被廣泛應用于各種疾病的治療當中，主要應用在心腦血管疾病治療、抗腫瘤、呼吸系統(tǒng)疾病治療等領域[1]。成為現(xiàn)代中藥劑型的重要發(fā)展方向之一，是我國制藥產(chǎn)業(yè)進軍國際市場的潛在優(yōu)勢項目。近年來，中藥注射劑產(chǎn)品已經(jīng)覆蓋了全國21個省市的1 400多家醫(yī)院，使用普及率較高，隨著使用日趨廣泛，規(guī)模不斷擴大，臨床出現(xiàn)的問題也越來越多，中藥注射劑的發(fā)展也遇到了一些困難，爭論越來越多。本文針對中藥注射劑存在問題，探討解決對策，以期對我國中藥注射劑的研制、發(fā)展有所啟發(fā)。

1 問 題

1.1 臨床安全性尚未引起足夠重視 中藥成分相當復雜，發(fā)揮療效作用的有效成分和產(chǎn)生不良反應的有害成分難以確定，近年來，接連發(fā)生的中藥注射液不良反應事件，讓一些人對中藥注射液的安全性產(chǎn)生了懷疑。特別是魚腥草注射液、新魚腥草素鈉氯化鈉注射液、新魚腥草素鈉注射液、注射用新魚腥草素鈉、復方蒲公英注射液、炎毒清注射液、魚金注射液的停用，使人們更加擔心中藥注射液安全性。中醫(yī)治病講究辨證施治，臨床醫(yī)師不能正確規(guī)范地使用中藥注射液。企業(yè)不能規(guī)范藥品說明書，也易導致不良反應的發(fā)生。臨床醫(yī)護人員的素質高低對中藥注射劑的科學合理使用也格外重要。經(jīng)臨床對復方丹參注射液、魚腥草注射液、雙黃連注射液等5種中藥注射液不良反應進行觀察，發(fā)現(xiàn)使用當中的一些誤區(qū)是導致不良反應發(fā)生的原因。靜脈中藥注射劑的不良反應，比肌肉注射的高出9倍。由于中藥成分復雜，提純工藝有待提高，某些中藥注射劑性質不穩(wěn)定，在貯藏過程中會產(chǎn)生渾濁甚至沉淀。醫(yī)護人員在取藥時，如不注意觀察，立即給患者輸入，極易引起有害反應。因此，如何解決中藥注射劑的安全性，是擺在中藥注射劑發(fā)展中即緊迫又重要的現(xiàn)實問題。中藥注射液在工藝穩(wěn)定性、質量的均一性上還缺乏一個可靠的質量控制方法。2007-12-06國家食品藥品監(jiān)督管理局即頒布了《中藥、天然藥物注射劑基本技術要求》。使中藥注射液制備工藝落后、質量標準欠缺、臨床療效不確定等問題雖然有了很大程度的解決。但由于我國中藥制劑是以古方、驗方、秘方為基礎，缺乏有據(jù)可查的科學的制備工藝、質量標準。近年來，為了急于解決這一問題，采用了西藥研制的方法研制中藥，這種思路對以中醫(yī)理論為基礎、自成體系的中藥是否適用值得認真思考。

1.2 中藥注射劑審批制度有待完善 目前我國已有的中藥注射劑批準文號較多。其中1/2以上的品種基本上是20世紀80年代以前研制的，那時審批相對比較寬松，質量和內(nèi)在標準都偏低，處方組成、制備工藝缺乏完整的科學研究資料，雖然2010年《中國藥典》已作了進一步的完善，仍然還有相當數(shù)量的中藥注射液沒有經(jīng)過認真、科學地再評價，特別是1985年前批轉為國家標準的中藥注射液應該組織再評價，這是非常必要的。同時，中藥注射劑的審批程序、審批項目有待進一步完善。

1.3 藥品說明書內(nèi)容過于簡單 一些生產(chǎn)企業(yè)文字內(nèi)容敘述避重就輕，輕描淡寫，如部分說明書“藥物相互作用”不是缺項就是“尚缺乏臨床研究資料”?！安涣挤磻表椣轮挥小芭家娺^敏反應”或為“尚未見有不良反應報道”。極少涉及肝、腎功能和血液、循環(huán)、神經(jīng)系統(tǒng)的損害，“用法用量”項下對溶媒的選擇和藥物間的相互作用表述簡單或含糊不清，用何溶媒稀釋及稀釋至何濃度未作說明，給臨床使用帶來很大不便。

1.4 中藥注射劑臨床應用不規(guī)范 中藥注射劑是中藥復方制劑，有自己的應用模式和應用特點，它完全不同于西藥制劑，因此不能用西藥注射劑的模式進行臨床應用。臨床有許多醫(yī)師把中藥注射劑當作西藥加以應用，不加考慮的與其它藥物(包括中西藥物)混合應用，例如，臨床上常把清開靈注射劑、雙黃連注射劑與抗生素混用，要知道抗生素也有pH值即酸堿度的要求，因而很容易造成中藥成分甚至抗生素自身發(fā)生變化，極易導致不良反應的發(fā)生，這樣使用產(chǎn)生的危險是很大的。

2 對 策

2.1 科學規(guī)范的研制中藥注射劑 作為我國獨創(chuàng)的現(xiàn)代化中藥新劑型，推行中藥注射劑本身并沒有錯，關鍵要對中藥注射劑從研發(fā)、質量標準的制定與執(zhí)行入手。中藥在我國有幾千年的歷史，是我國的國粹，有其完善、自成一體的理論體系，有特有的優(yōu)勢，病原微生物的抗藥性本質上是生物生存競爭、通過基因改變、依適者生存的自然法則演化的結果。單一結構的化學合成藥物從開始使用到因抗藥性的普遍產(chǎn)生而大半失效，一般僅需要20～30年的時間。如曾經(jīng)是高有效率的抗瘧藥氯喹不到20年就下降到僅對極少瘧疾還有效。而中國發(fā)明的青蒿素類藥物使用50年了，至今有效率保持在90%以上。對于變型更快的感冒病毒，單一結構的化學合成藥物有效性保留時間更短，常常是2～5年。而雙黃蓮注射劑卻能一直保持穩(wěn)定的有效率。一氧化氮（NO）對心血管、免疫、多種神經(jīng)等系統(tǒng)具有重要的生理功能，如若產(chǎn)生異常，能介導多種疾病的產(chǎn)生和發(fā)展，已引起人們極大關注，調節(jié)NO成為近年來新藥研發(fā)和生物醫(yī)學的熱點之一，黃芪注射液[2]、參注射液[3]、葛根素注射液[4]、復方草茵注射液[5]、腎康注射液[6]等多種中藥注射劑被證明有調節(jié)NO的生理功能，對調節(jié)NO的新藥研發(fā)很有參考價值。中藥注射劑引起過敏反應是臨床主要的不良反應，溫澤淮等[7]研究結果表明，與中藥注射劑有關的不良反應發(fā)生率為11.51%，其中92%屬于過敏反應。過敏反應是導致中藥注射劑臨床不良反應最主要的原因。解決中藥注射劑引起過敏反應是研制中藥注射劑工作中的一項重要工作，中藥含有的成分相當復雜，異性蛋白是過敏反應的主要物質，采用科學方法去除異性蛋白，開發(fā)可定量測定異性蛋白的分析方法，使其控制在一定量的范圍內(nèi)，可大大降低過敏反應的發(fā)生率。中藥注射劑在工藝穩(wěn)定性、質量均一性上難以控制，進一步開發(fā)、研制新工藝、新方法，提高中藥注射劑的工藝穩(wěn)定性、質量均一性，也是科研工作者的重要課題。目前，藥物篩選評價方法是建立在單一成分、構效關系基礎上的模型，而藥效物質基礎為多成分復合物、建立在“調衡理論”體系基礎上的中藥很難在這個模型中顯示優(yōu)秀療效，很多情況下中藥臨床前評價與臨床評價相關性很差。因此建立恰當?shù)脑u價方法對于中藥注射劑顯得尤為重要。除了建立評價方法，還應加強中藥注射劑臨床藥學、聯(lián)合用藥研究，使臨床應用定位更加準確，不良反應的趨向、規(guī)律更加明確，中藥注射劑還應加強指紋圖譜的譜效相關、效毒兩性成分的研究[3]。國家相關部門、藥品生產(chǎn)企業(yè)、醫(yī)師、藥師對中藥的質量問題應該給予足夠重視，共同來解決所存在的問題，這樣中藥注射液才有前途。

2.2 加強中藥注射劑審批及上市前的臨床研究 如今在國家有關部門統(tǒng)一領導下，建立中藥注射劑上市后再評價體系，即建立符合中藥注射劑特點的安全性評價、有效性評價、質量可控性評價、藥物經(jīng)濟學評價的技術要求和標準很重要。開展中藥注射劑安全性再評價是中藥注射劑科學發(fā)展的內(nèi)在要求，通過再評價進一步提高中藥注射劑安全性和質量可控性，中藥注射劑才能發(fā)展。先從問題較多、安全性差、用量較大的品種入手。進一步完善標準。對中藥注射劑上市前的臨床研究提出更高的要求，中藥注射劑新藥臨床研究中不良反應監(jiān)測模式的建立，明確不良反應發(fā)生率、過敏反應發(fā)生率，對注射劑過敏反應發(fā)生的預防措施，評價皮試預防作用等，是克服中藥注射劑上市前的臨床試驗存在較大的局限性的有效方法。只要我們嚴把審批關，完善中藥注射劑上市前的臨床研究，就能提供給臨床安全、放心的中藥注射劑。

2.3 規(guī)范藥品說明書內(nèi)容 藥品生產(chǎn)企業(yè)應重視對藥品說明書內(nèi)容制定，規(guī)范說明書的內(nèi)容，嚴格執(zhí)行《中藥、天然藥物處方說明書撰寫指導原則》等相關規(guī)定。藥監(jiān)部門應加大管理力度，藥品上市前說明書內(nèi)容應盡可能來源于可靠的臨床試驗結果，以及與人體安全用藥密切相關的動物研究信息。文字表述應客觀、科學、規(guī)范、準確、實事求是。新藥上市后應做好安全性評價，并定期修改說明書內(nèi)容。

2.4 加強臨床指導科學應用中藥注射劑 中藥注射劑盡管制成了注射液或注射用粉劑，但仍屬中藥范疇，必須遵循辨證思維來論治，純粹按照西醫(yī)的思路加以應用則不合適。而且中藥成分復雜，中藥復方更為復雜，由于制劑工藝不穩(wěn)定，各種成分的化學性質不同，有的適應酸性，有的適應堿性，有的溶解度好，有的溶解度不好，所以胡亂搭配，則容易造成中藥成分的變化，有的溶出、有的降解，有的失去療效，有的產(chǎn)生毒性。因此，應加強培訓特別是臨床藥師更應肩負起指導、監(jiān)督的責任。

對中藥注射劑制備使用中存在的問題，目前爭論較激烈，中藥注射制度的發(fā)展尚有很多難題待解決。但應當看到，中藥注射劑對某些疾病的治療，具有西藥不可替代的優(yōu)勢。中藥注射劑通過多靶點、多路徑起作用，許多中藥注射劑還有細胞營養(yǎng)劑和組織修復劑的功能，在綜合作用上更勝一籌。在抗病毒方面，中藥注射劑有特殊的長處。中藥注射劑對于克服病原微生物的抗藥性的產(chǎn)生方面有特殊功用。只要以臨床安全用藥為出發(fā)點，以科學嚴謹?shù)膽B(tài)度研制中藥注射劑，從嚴掌握審批程序，堅持以中醫(yī)理論為基礎，中西藥結合的研發(fā)思路，就能發(fā)揮出中藥注射劑的特殊作用。中藥注射劑的發(fā)展前景廣闊，前途光明。

[1]葉時英，李認書，黃水雅，等．中藥注射劑發(fā)展現(xiàn)狀及開發(fā)思路探討[J]．中國中醫(yī)藥信息雜忐，2004，11(9)：832-833．

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[7]溫澤淮，伍耀衡，庾 慧，等．中藥注射劑不良反應監(jiān)測的初步報告[J]．中藥新藥與臨床藥理，2003，17(4)：278-281．