解偶聯(lián)蛋白2與心肌細胞缺血再灌注損傷關系的研究進展

吳志誠，黃尋知

(1贛南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院，江西贛州341000;2江西中醫(yī)學院研究生部)

長時間缺血可以導致心肌細胞損傷或死亡，早期再灌注可以改善心肌供血，但同時又加重單純心肌缺血造成的損傷，出現(xiàn)細胞水腫、細胞膜破壞及超微結果的改變，即心肌細胞缺血再灌注損傷(IRI)。IRI發(fā)生機制復雜，涉及活性氧(ROS)生成、能量平衡紊亂、炎癥刺激、鈣超載等諸多病理過程。近年來研究發(fā)現(xiàn)解偶聯(lián)蛋白(UCP)2在上述病理過程中發(fā)揮廣泛作用?，F(xiàn)將相關研究進展情況綜述如下。

1 UCP2與心肌細胞ROS生成

ROS主要包括含氧自由基(如超氧自由基)、羥自由基及一些含氧的非自由基衍生物。當某些因素造成線粒體質子電化學梯度增高，導致電子發(fā)生泄漏而產(chǎn)生超氧陰離子，線粒體發(fā)生氧化磷酸化時，UCPs可以降低質子化學梯度，從而抑制ROS的產(chǎn)生［1］。文獻［2］報道，利用STC-1蛋白(一種存在于硬骨魚中參與鈣調節(jié)的糖蛋白)誘導UCP2蛋白表達，可削弱線粒體膜電位和抑制超氧陰離子的產(chǎn)生，從而抑制巨噬細胞中ROS的產(chǎn)生。Krauss等［3］報道在胸腺細胞和胰島B細胞中，內源性超氧化物可以激活UCP2介導的質子漏，降低線粒體膜電位，從而降低ATP水平，抑制ROS的產(chǎn)生，同時對胰島B細胞的分泌起著負性調節(jié)作用。UCP2也參與了心肌細胞缺血再灌注損傷機制中ROS的激活及ATP的耗竭的過程。Valouskova等［4］報道，ROS協(xié)同其他促凋亡因子如血管緊張素Ⅱ(ANG II)激活有絲分裂素激活蛋白激酶p38(p38MAPK)，激活環(huán)磷酸腺苷反應元件結合蛋白(CREB)，抑制UCP2基因轉錄，下調UCP2蛋白表達，引起心肌細胞凋亡。

2 UCP-2與心肌細胞能量代謝

線粒體內經(jīng)三羧酸循環(huán)產(chǎn)生的還原當量沿電子傳遞鏈傳遞時釋放出的能量，可將H+從線粒體基質轉移至內膜的胞液面，形成一個跨線粒體內膜的質子電化學梯度，當質子從胞液面順梯度回至基質面時，其中蘊含的能量可用以推動ADP與磷酸結合生成ATP，若H+進入線粒體內膜，而不參與ATP的生成，則能量以熱能的形式散失，即質子漏。心肌是高耗能的組織，若心肌超負荷工作，ATP的供應則處于相對缺乏狀態(tài)，此時UCP2表達下調，促進ATP的合成，同時脂肪酸代謝急劇增多，也導致ROS額外生成，UCP2表達隨之上調對抗心肌細胞凋亡的發(fā)生。文獻報道，UCP-2上調可能導致心肌能量供給不足［5］。利用腺病毒上調心肌UCP2表達，可以引起ATP生成不足，細胞酸中毒，誘發(fā)促凋亡蛋白Bcl-2及BNIP3表達省調，引起細胞凋亡;下調UCP表達，可以減低Bcl-2及BNIP3的表達量，避免細胞凋亡［6］。

3 UCP2與心肌炎癥反應

炎癥反應的特點是釋放細胞因子或其他介質，如內皮生長因子、核轉錄因子(NF-κB)等，激活炎癥信號通路的開放，加重了心肌缺血再灌注損傷，引起細胞水腫、細胞超微結構發(fā)生改變。NF-κB是細胞缺血再灌注損傷中凋亡信號傳導通路的關鍵。Derdak等［7］研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)系 NF-κB和UCP2的橋梁可能是ROS。UCP-2可抑制NF-κB的產(chǎn)生，進而降低ROS生成，從而保護心肌細胞免受氧化應激損傷。氧化應激是動脈粥樣硬化的重要原因。Blancj等［8］研究發(fā)現(xiàn)血液細胞來源的UCP2基因對動脈粥樣硬化的形成有保護作用。巨噬細胞是炎癥反應過程中的關鍵細胞之一。Kizaki等［9］發(fā)現(xiàn)，脂多糖(LPS)可以下調巨噬細胞株RAW264中UCP2基因的表達，引起細胞內毒素表達增多，誘發(fā)細胞炎癥反應，最終造成細胞凋亡。這一過程的信號連接樞紐就是活性氮和ROS。

4 UCP2與心肌細胞鈣超載

大量研究表明，細胞內鈣離子超載是細胞凋亡的前奏，線粒體內鈣離子的增加可激活磷脂酶，使膜磷脂降解，從而增高細胞膜的通透性，引起線粒體腫脹、線粒體膜流動性降低，氧化磷酸化功能受損、ATP生成障礙，最終導致細胞凋亡。Trenker等［10］研究表明，UCP2或UCP3可以增強線粒體內鈣離子的轉導，從而避免鈣的蓄積，同時還保護了細胞免受氧化應激損傷。但是最近有學者［11］研究發(fā)現(xiàn)，腺病毒介導的UCP2上調可使得線粒體膜電位輕度降低，膜電位的降低將引起鈣離子的外流，減輕鈣的超載，反之，則鈣離子內流，加重鈣超載，誘發(fā)凋亡發(fā)生。但選擇性線粒體鈣探針技術檢測結果顯示，心肌細胞中UCP2基因表達延長了Ca2+在肌質網(wǎng)內的轉換過程，促進心肌興奮收縮偶聯(lián)，引起心肌持續(xù)收縮，這將使得心律失常的發(fā)生概率增加。表明UCP2的上調是一把雙刃劍，其在提供抗氧化壓力的同時中斷心肌興奮收縮偶聯(lián)保護機制，并可能因此導致心臟疾病的發(fā)生。

綜上所述，UCP2作為線粒體內膜質子轉運蛋白，在能量代謝、抑制ROS的生成、保護細胞免受氧化應激等方面具有重要意義。上調UCP2可以防止氧化應激、降低線粒體膜電位，從而降低了ROS的產(chǎn)生，但是通過降低線粒體膜電位，UCP2可能也與其他能量代謝機制相干擾，包括ATP的合成和鈣的吸收。UCP2功能復雜，其對抗心肌缺血再灌注損傷導致的心肌細胞凋亡的機制仍不明確，有待于進一步研究證實。

［1］Parodi O，De Maria R，Roubina E，et al.Oxidative stress and endothelial dysfunction in heart failure:the puzzle of nitrate-thiol interaction［J］.Cardiovasc Med(Hagerstown)，2007，8(10):765-774.

［2］Wang Y，Huang L，Abdelrahim M.Stanniocalcin-1 suppresses superoxide generation in macrophages throughinduction of mitochondrial UCP2［J］.Leukoc Biol，2009，86(4):981-988.

［3］Krauss S，Zhang CY，Scorrano L.Superoxide-mediateda activion of uncoupling protein 2 causes pancreatic b cell dysfunction［J］.J Clin Invest，2003，112(12):1831-1842.

［4］Valouskova E，Modriansky M.Modulation of UCP2 expression by p38-A link to cardioprotection［J］.Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub，2008，152(1):3-7.

［5］Ernest A，Boeh M，Barney E，et al.Increased uncoupling proteins and decreased efficiency in palmitate-perfused hyperthyroid rat heart［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2001，280(3):977-983.

［6］Bodyak NT，Rigor DL，Chen YS，et al.Uncoupling protein 2 modulates cell viability in adult rat eardiomyocytes［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2007，293(1):829-835.

［7］Derdak Z，F(xiàn)ulop P，Sabo E，et al.Enhanced colon tumor induction in uncoupling protein-2 deficient mice is associated with NF-κB activation and oxidative stress［J］.Carcinogenesis，2006，27(5):956-961.

［8］Blanc J，Alves-Guerra MC，Esposito B，et al.Protective Role of Uncoupling Protein 2 in Atherosclerosis［J］.Circulation，2003，107(3):388-390.

［9］Kizaki T，Suzuki K Hitomi Y，et al.Uncoupling protein 2 plays an important role in nitric oxide production of lipopolysaccharid-estimulated macrophages［J］.PANS，2002，99(4):9392-9397.

［10］Trenker M，Malli R，F(xiàn)ertschai I，et al.Uncoupling proteins 2 and 3 are fundamental for mitochondrial Ca2+uniport［J］.Nat Cell Biol，2007，9(6):445-452.

［11］Turner JD，Lawrence D，Wang G，et al.Uncoupling Protein-2 Modulates Myocardial Excitation-Contraction Coupling［J］.Circulation Res，2010，106(4):730-738.