肺靶向給藥系統(tǒng)研究概述

李全斌

肺靶向微粒是指將藥物分散或吸附在各種高分子化合物、聚合物載體材料中形成的微粒分散體系，如微球(Microsphere)、脂質(zhì)體(Liposome)、微囊(Micro-capsule)等，將其靜脈注射人體內(nèi)后，含藥微粒經(jīng)血液循環(huán)到達(dá)肺部時(shí)，可被分布在肺組織的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬或被肺部毛細(xì)血管機(jī)械性攝?。?］，可以使藥物濃集于肺組織，從而增加肺部血藥濃度，提高藥物療效，且全身藥物濃度降低，毒副作用減少。本文擬對(duì)近年已研究的國(guó)內(nèi)肺靶向微粒制劑的制備方法、動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)情況進(jìn)行簡(jiǎn)單介紹。

1 微囊

應(yīng)懿等［2-3］優(yōu)化卡鉑乳酸/羥基乙酸共聚物微囊的制備處方采用乳化-溶劑揮發(fā)法制備卡鉑微囊，并以卡鉑原料藥為對(duì)照，卡鉑微囊在肺組織中的藥物峰濃度增加1.76倍，藥物分布百分率較高(31.97% ～45.59%);而心臟和腎組織中的藥物峰濃度降低、藥時(shí)曲線下面積減小，該微囊呈明顯的肺靶向和緩釋雙重效應(yīng)。

2 微球

簡(jiǎn)曉順等［4］用乳化交聯(lián)法制備殼聚糖微球，星點(diǎn)設(shè)計(jì)法優(yōu)化漢防己甲素殼聚糖微球的處方，處方的漢防己甲素和殼聚糖的重量百分比為61.97%，水相和油相的體積比為13.51%，殼聚糖濃度為2.37%，該微球粒徑大小適宜，可滿足肺靶向的要求。于蓮等［5］用乳化交聯(lián)法制備依托泊苷殼聚糖微球具有良好的緩釋和肺靶向性。

崔琳等［6］以可生物降解的明膠為載體，液體石蠟為油相，Span-80為乳化劑，選擇正交設(shè)計(jì)優(yōu)化空白明膠微球生產(chǎn)工藝，用乳化交聯(lián)法制備二氟沙星肺靶向明膠微球，該微球具有良好的緩釋效果。汪自然等［7］采用二步法制備肺靶向甲強(qiáng)龍琥珀酸鈉明膠微球，該微球釋藥規(guī)律符合Weibull方程，在室溫下放置3個(gè)月，形態(tài)及載藥無(wú)明顯改變，結(jié)果顯示，該微球可用于肺靶向治療。也有學(xué)者用乳化化學(xué)交聯(lián)法制備肺靶向阿霉素明膠微球［8］。李桃等［9］據(jù)乳化縮聚法原理，將適量紅霉素分散于明膠溶液中，首先與油相形成W/O型乳劑，再經(jīng)固化等處理后形成微球。所制得的微球符合肺靶向微粒的尺寸要求。

韓永濤等［10］用乳化-溶劑揮發(fā)法制備肺靶向阿奇霉素聚乳酸微球，微球外觀形態(tài)為類球形實(shí)體，粒徑分布較均勻，體外釋藥符合Higuchi方程。李曄等［11］用土貝母苷甲原料藥與載體材料聚乳酸-羥基乙酸共聚物的簡(jiǎn)單混合物的體外釋放均較符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)方程，而土貝母苷甲共聚物載藥肺靶向微球的體外釋放則均較符合Weibull方程，t1/2明顯延長(zhǎng)，緩釋作用明顯。陶兆武等［12-13］以油/水型乳化-溶劑揮發(fā)法制備水溶性藥物地塞米松磷酸鈉肺靶向微球，微球突釋性好、平均粒徑均勻、載藥量高。

3 脂質(zhì)體

黃沖等［14］自制糖被復(fù)脂質(zhì)體紫杉醇，該脂質(zhì)體在肺部的滯留時(shí)間明顯延長(zhǎng)，肺中AUC為注射劑的9.6倍;并減少了肝、脾組織的蓄積量，有明顯的肺靶向性。張馨欣等［15］用熔融乳化-高壓均質(zhì)法制備了聚乙二醇修飾的羥基喜樹堿納米脂質(zhì)載體，延長(zhǎng)了該脂質(zhì)體在血漿中的滯留時(shí)間，提高了生物利用度，在肺部表現(xiàn)出明顯的靶向作用，有望成為肺癌治療的理想載體。程驥等［16］合成兩親性的棕櫚?；ф湹矸鄄⒂闷湫揎楇p嘧達(dá)莫(DIP)脂質(zhì)體，修飾的脂質(zhì)體可以進(jìn)一步增加肺部DIP水平，同時(shí)減少DIP在肝臟和脾臟的分布，并延長(zhǎng)在肺部的滯留時(shí)間，具有顯著的肺靶向性。金玉瓊等［17］制備了兩性霉素B脂質(zhì)納米粒，霧化吸入脂質(zhì)納米粒后藥物在肺中的滯留時(shí)間較長(zhǎng)，明顯優(yōu)于靜脈注射。張薇等［18-19］制備具有肺靶向性的多室脂質(zhì)體DepoFoam(Depo)，以Depo為載體包封常規(guī)磁共振對(duì)比劑釓噴酸葡胺(Gd-DTPA，Gd)，Depo包載 Gd制備的 Depo-Gd理化性質(zhì)穩(wěn)定，具有較高的包封率，無(wú)明顯生物毒性及過(guò)敏反應(yīng)，經(jīng)周圍靜脈注射時(shí)，具有很好的肺靶向性，值得進(jìn)一步研究以應(yīng)用于臨床。孫萍等［20］合成聚乙二醇單甲醚磷脂酰乙醇胺衍生物，采用Szoka改進(jìn)逆相蒸發(fā)技術(shù)，均勻設(shè)計(jì)法篩選優(yōu)化處方工藝，制備PEG修飾大蒜素長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體，該制備工藝包封率高，穩(wěn)定性好，粒徑大小符合肺靶向要求。宋金春等［21］用薄膜分散-凍融法制備羥基喜樹堿脂質(zhì)體，用凝膠柱色譜法分離游離藥物，制得符合肺靶向要求的羥基喜樹堿脂質(zhì)體。羅琥捷等［22］?；字阅嫦嗾舭l(fā)-攪拌超聲法制備魚腥草揮發(fā)油脂質(zhì)體，并比較脂質(zhì)體與乳劑給藥濃度，結(jié)果顯示，脂質(zhì)體肺靶向效果優(yōu)于乳劑。

4 其他

4.1 納米粒 時(shí)曄等［23］制備了伊曲康唑納米粒，并與市售注射劑進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，該納米粒在肺中的AUC為注射劑的32.94倍，肺靶向性明顯優(yōu)于市售注射劑;在心、腎組織的蓄積量減少，在各組織中的半衰期延長(zhǎng)。朱玲等［24］研究注射用加替沙星聚氰基丙烯酸正丁酯納米粒，經(jīng)聚山梨酯-80修飾后，加替沙星肺臟組織分布量顯著增加，具有一定的肺靶向性。

4.2 膠束 霍美蓉等［25-26］用透析法制備紫杉醇陽(yáng)離子殼聚糖膠束，該膠束具有優(yōu)良的載藥性能，相對(duì)于紫杉醇市售注射液，紫杉醇陽(yáng)離子殼聚糖膠束肝、脾、肺靶向性明顯提高，利于該組織的腫瘤治療，并顯著降低紫杉醇的心臟和腎臟毒性。

4.3 泡囊 泡囊由非離子型表面活性劑組成，具有類似脂質(zhì)體封閉的雙層結(jié)構(gòu)，但不易泄漏，比脂質(zhì)體穩(wěn)定，無(wú)需使用高純度磷脂成分。其制備方法簡(jiǎn)單，適用于規(guī)模生產(chǎn)，不使用對(duì)人有害的溶劑，具有天然的被動(dòng)靶向作用，能降低藥物毒性，提高藥物的穩(wěn)定性，可作為親水性及疏水性藥物的載體。陳永等［27］選用失水山梨醇脂肪酸酯(司盤)、膽固醇和PEG6000制備帶不同電荷的順鉑泡囊，擬利用肺部最小毛細(xì)血管的機(jī)械濾阻而使泡囊被截留，達(dá)到肺靶向的作用。方法簡(jiǎn)單、易于操作，泡囊的包封率高、穩(wěn)定性好。平均粒徑在8 μm左右，體外釋放緩慢，均符合肺靶向要求。

5 存在的問(wèn)題及展望

靶向載藥系統(tǒng)的開(kāi)發(fā)在我國(guó)僅處于理論研究、體外和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究階段，目前尚未開(kāi)發(fā)成新藥用于臨床。主要因?yàn)榘邢蛑苿┠壳斑€存在一些亟待研究的問(wèn)題，如微球的粒徑、粒度如何嚴(yán)格控制，膜表面的電位控制，靶向部位藥物釋放速度的控制;制備脂質(zhì)體制劑，其對(duì)藥物的包封率低，有機(jī)溶劑使用過(guò)多，長(zhǎng)時(shí)間保存都存在問(wèn)題;納米粒載藥量少、包封率低，在體內(nèi)環(huán)境中載藥納米粒難以檢測(cè)。目前，國(guó)內(nèi)外研究者對(duì)肺靶向微粒的理化特性、生物降解、靶向機(jī)理、制備工藝、藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了系統(tǒng)研究，并積累了豐富的基本理論和大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，為將來(lái)研制治療肺部疾病的靶向新藥提供了理論基礎(chǔ)。

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