疼痛記憶與慢性頭痛的關(guān)系研究進(jìn)展

傅紅專

(江蘇省南通市第二人民醫(yī)院,江蘇南通,226002)

慢性每日頭痛(CDH)的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)理目前還不十分清晰,為此人們提出各種理論試圖解釋這種持續(xù)性疼痛的成因,如Sicuteri等[1]提出的中樞性痛覺理論。事實(shí)上,身體任何部位的疼痛都是一種獨(dú)立的疾病,這些疼痛性疾病發(fā)展為慢性疼痛時(shí),都存在著一些共同的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制(如中樞神經(jīng)相關(guān)機(jī)理)[2]。

Sicuteri等[3]早就提出了“虛位性頭痛”這一概念,最近有關(guān)頭痛研究提出了“疼痛記憶”假說(虛位肢體疼痛發(fā)展機(jī)理)。Prakash和Shah[4]研究發(fā)現(xiàn),3位患有持續(xù)偏頭痛的病人在接受吲哚美辛治療數(shù)月之后才開始有明顯療效,認(rèn)為這種延遲就是“疼痛記憶”。Marmura等[5]發(fā)現(xiàn)點(diǎn)位性頭痛(CH)中的間疼也是一種“疼痛記憶”。虛位性疼痛經(jīng)常被認(rèn)為與身體某部分如肢體、乳腺、牙齒等切除手術(shù)有關(guān)。Harris等[6]認(rèn)為虛位性疼痛可以出現(xiàn)在虛位的四肢上,也可以出現(xiàn)在那些生理完好的人身上?？梢酝茢?慢性疼痛包括CHD在內(nèi),可能或者至少部分與“疼痛記憶”有關(guān)。

1 虛位肢體疼痛與慢性頭痛

“疼痛記憶”假說提出幻想的肢體疼痛通常和未接受截肢手術(shù)前存在的疼痛非常相似。許多研究證明,截肢前的慢性疼痛是發(fā)生虛位肢體疼痛的一個(gè)重要征兆。通過前期鎮(zhèn)痛和手術(shù)切除SI皮質(zhì)區(qū)可以改善疼痛狀況,證明了“疼痛記憶”假說[7]。

慢性偏頭痛和慢性弛張性頭痛是兩種最常見的CDH,這兩種頭痛經(jīng)常在數(shù)月或數(shù)年之后從間發(fā)性轉(zhuǎn)變?yōu)槁灶^痛,它們的治療目前還非常困難。伴隨每日性疼痛的CDH比沒有這種疼痛的CDH更難治療,病程長(zhǎng)的CHD預(yù)后則更差[8]。

點(diǎn)位性頭痛通常被認(rèn)為是一種間發(fā)性病癥,患有慢性點(diǎn)位性頭痛的病人可能會(huì)有間歇性疼痛,這種疼痛出現(xiàn)于病史較長(zhǎng)的病人中,治療效果甚微。治療的難度與發(fā)病間期疼痛的持續(xù)時(shí)間有著直接的關(guān)系。Marmura等[5]認(rèn)為發(fā)病間期疼痛是一種“疼痛記憶”。

新型每日持續(xù)性頭痛(NDPH)最初認(rèn)為是一種良性病癥。在第 1批診斷為NDPH病例中,68%男性患者病情在 6個(gè)月之后均會(huì)自我改善[9]。但是,最近的報(bào)道認(rèn)為NDPH是最難治療的頭痛病癥,因?yàn)檫M(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),大多數(shù)NDPH患者頭痛癥狀已經(jīng)持續(xù)6個(gè)月以上,甚至持續(xù)1～2年時(shí)間,說明之前的對(duì)NDPH的研究的病例均是頭痛超過6個(gè)月的病人,或許這就是這些研究忽略了自我限制型NDPH的原因[10]。由于病人在發(fā)病后會(huì)出現(xiàn)持續(xù)性或幾乎每日頭痛,這使得他們?cè)诩膊〉脑缙诰陀袡C(jī)會(huì)形成“疼痛記憶”,而這可能正是NDPH難以治療的原因。而那些聲稱對(duì)NDPH有效的藥物只在疼痛的早期具有療效[11]。

截肢之前,疼痛的持續(xù)時(shí)間是虛位肢體痛最為重要的征兆。同樣,長(zhǎng)時(shí)間反復(fù)發(fā)作的頭痛是造成頑固性頭痛的重要因素。

2 疼痛與記憶的關(guān)系

曾經(jīng)有人提出,如果有關(guān)疼痛的記憶本身就是一種病因,那么失憶就能夠減輕痛覺或者導(dǎo)致無痛狀態(tài)[12]。由此推斷,病人如果有記憶方面的障礙,那么就不會(huì)形成有關(guān)疼痛的“記憶”,同時(shí)也就更不可能產(chǎn)生慢性疼痛。

2.1 癡呆癥患者的痛覺

以往認(rèn)為癡呆癥患者感受到較少的疼痛或者對(duì)疼痛的反應(yīng)較輕[13],給癡呆癥患者止疼藥服藥頻率比未患癡呆癥的患者低。然而,最近的一些觀察表明,癡呆癥患者更多遭受的是尖銳短暫的疼痛而非慢性疼痛[14]。盡管一些先前的研究已經(jīng)證實(shí)癡呆癥患者對(duì)疼痛有著更高的耐受性[15],但是最近的觀察卻反駁了這一點(diǎn),癡呆癥患者在接受了疼痛刺激之后,其對(duì)疼痛的反應(yīng)并未減少甚至有所增加。Cole等人[16]也證實(shí)了在遭受機(jī)械性刺激之后,老年癡呆癥患者的腦部反應(yīng)未發(fā)生改變甚至反應(yīng)有所增加。

關(guān)于癡呆癥和頭痛之間的關(guān)系,并沒有多少文獻(xiàn)對(duì)此進(jìn)行討論。最近的一些研究表明,家族性臨床前老年癡呆癥患者中的頭痛發(fā)病率較高。Takeshima等[17]的團(tuán)隊(duì)研究了頭痛在癡呆癥患者中的發(fā)病率。他們報(bào)道說,癡呆癥患者的頭痛發(fā)病率較低,癡呆癥的嚴(yán)重程度與頭痛之間存在重要的聯(lián)系;30%的非癡呆癥患者患有頭痛而癡呆癥患者中只有16%可能有頭痛。

腦部外傷是一種已知的慢性疼痛原因?；加心X外傷(TBI)輕度的病人,其慢性疼痛的發(fā)病率比患有中度或重度腦外傷的病人要高。最近的研究結(jié)果表明,兩者的對(duì)比尤為明顯(75.3%比32.1%)[18]。追溯性研究發(fā)現(xiàn),患有外傷性CDH的人當(dāng)中有80%都受到過輕度TBI。相反,受到過中度到重度腦外傷的病人中,只有27%的人患上了CDH。在另一項(xiàng)研究中,Formisano等[19]對(duì)500位患有非常嚴(yán)重的TBI的病人進(jìn)行了檢查,發(fā)現(xiàn)那些有反復(fù)頭痛病史的患者有著較高的CDH發(fā)病率。這可能是由他們以前患有反復(fù)頭痛帶來的“之前存在的”或“早期的”或“刻骨銘心的”“疼痛記憶”所造成的。

綜上所述,記憶可以影響反復(fù)發(fā)生的有害刺激的頻率、持續(xù)時(shí)間和強(qiáng)度,“記憶減退”可以防止“疼痛記憶”的產(chǎn)生。

2.2 慢性疼痛存在共同的神經(jīng)標(biāo)記

最近,在包括虛位肢體痛和頭痛在內(nèi)的慢性疼痛患者的神經(jīng)組織中發(fā)現(xiàn)了許多異常結(jié)構(gòu)。慢性疼痛患者的神經(jīng)灰質(zhì)有所變化,而這種變化主要發(fā)生在與疼痛反應(yīng)有關(guān)的組織結(jié)構(gòu)中[20]。這種形態(tài)學(xué)上的變化在大多數(shù)不同類型慢性疼痛患者腦部變化的研究中都出現(xiàn)過。共同的神經(jīng)標(biāo)記表明,慢性疼痛之間有著共同的形成機(jī)制,這種標(biāo)記在虛位肢體痛、CDH等其他慢性疼痛的形成有一定作用。研究認(rèn)為,大腦皮質(zhì)層的重新組織對(duì)“疼痛記憶”的形成以及疼痛的持續(xù)具有一定作用[28]。

2.3 疼痛和記憶之間存在共同的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)

Apkarian[21]通過換位分析來確定疼痛的神經(jīng)結(jié)構(gòu)。處理尖銳性疼痛的結(jié)構(gòu)主要包括第一和第二軀體感覺區(qū)、腦島、前扣帶皮質(zhì)、前額葉皮層和丘腦;其他一些不常涉及的結(jié)構(gòu)包括基底節(jié)、小腦、杏仁體、海馬以及一些頂葉和顳皮層中的區(qū)域。在疼痛處理的過程中,這些結(jié)構(gòu)的參與程度與許多因素有關(guān),特別是刺激的類型及慢性疼痛。

Svoboda等人[22]通過換位分析明確了與記憶有關(guān)的組織結(jié)構(gòu)。和記憶有關(guān)的“核心”網(wǎng)絡(luò)包括內(nèi)側(cè)和腹外側(cè)額葉的前部、內(nèi)側(cè)和外側(cè)顳、扣帶皮層的腦梁膨大部或后部、顳枕葉交界處和小腦。其他一些較少涉及的區(qū)域有前額葉背外側(cè)皮層、內(nèi)側(cè)及外側(cè)高級(jí)皮層、前扣帶、內(nèi)側(cè)前額、顳極區(qū)、枕葉皮質(zhì)、丘腦、杏仁體等。

研究表明,有關(guān)疼痛和記憶的網(wǎng)絡(luò)之間有著更多的共同結(jié)構(gòu)。構(gòu)成疼痛網(wǎng)絡(luò)核心的六個(gè)主要結(jié)構(gòu)同樣也是記憶網(wǎng)絡(luò)的一部分。神經(jīng)影像學(xué)顯示,大多數(shù)在慢性疼痛(含CDH)中發(fā)生異常改變的結(jié)構(gòu)也是記憶網(wǎng)絡(luò)的一部分。前額葉皮層(PFC)是一個(gè)和疼痛及記憶網(wǎng)絡(luò)有關(guān)的主要結(jié)構(gòu)。SI區(qū)域是痛覺產(chǎn)生的主要區(qū)域。然而,該區(qū)域也可能與記憶的形成有關(guān)。巴甫洛夫條件反射對(duì)疼痛記憶有重要意義。SI區(qū)域參與形成了巴甫洛夫條件反射下的記憶軌跡并表明疼痛和長(zhǎng)期記憶過程之間可能存在緊密聯(lián)系[23]。

海馬通常被認(rèn)為是產(chǎn)生記憶和情緒的器官。然而,最近的一些神經(jīng)影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn),在不同的慢性疼痛條件下,海馬會(huì)發(fā)生結(jié)構(gòu)上的變化。這些研究暗示海馬對(duì)于慢性疼痛患者有著一定的意義,而且疼痛、記憶和情緒之間可能有內(nèi)在聯(lián)系。

此外,邊緣神經(jīng)系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)與疼痛和記憶的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)也存在部分重疊。在大多數(shù)關(guān)于疼痛和記憶的神經(jīng)影像學(xué)研究中,腦部的前額葉、扣帶回區(qū)域和腦島皮質(zhì)部(邊緣神經(jīng)系統(tǒng)的組成部分)都處于興奮的狀態(tài)[24]。同時(shí),這些部位也參與了疼痛和記憶相關(guān)的情感處理過程。另外,邊緣神經(jīng)系統(tǒng)的組成部分如杏仁體也與持續(xù)性疼痛有關(guān)。

3 疼痛—記憶—情緒假說(三角理論)與慢性疼痛

研究表明疼痛、記憶和情緒的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)之間有很多重疊。這些神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)主要分布在腦部的主導(dǎo)(左側(cè))區(qū),即三者之間有著內(nèi)在的聯(lián)系,刺激網(wǎng)絡(luò)中的一個(gè)就可以激活另外兩個(gè)[20-24]。

3.1 疼痛與情緒

患有慢性疼痛的病人其情緒或精神疾病的發(fā)病率更高。患有CDH的病人,其精神疾病的發(fā)病率和那些頭痛頻率較低的病人相比是最高的;因此,疼痛的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)和邊緣神經(jīng)系統(tǒng)之間有著內(nèi)在聯(lián)系。研究表明,應(yīng)急既可以導(dǎo)致頭痛,也可以隨著頭痛而產(chǎn)生。應(yīng)急和頭痛之間這種互相促進(jìn)的關(guān)系間接說明了邊緣神經(jīng)系統(tǒng)的興奮會(huì)刺激疼痛網(wǎng)絡(luò)[25],反之亦然。通過觀看或一個(gè)正在遭受疼痛折磨人的暗示而引發(fā)的慢性疼痛,說明邊緣神經(jīng)系統(tǒng)是可以刺激疼痛網(wǎng)絡(luò)的。邊緣系統(tǒng)的超警惕功能也是一種已知的能夠激發(fā)中樞系統(tǒng)內(nèi)疼痛反應(yīng)的因素,邊緣系統(tǒng)的這種功能是慢性疼痛的誘發(fā)因素之一。焦慮、恐懼等感受也可能加重或誘導(dǎo)慢性疼痛。有人曾提出對(duì)于疼痛的恐懼是產(chǎn)生和維持慢性疼痛的危險(xiǎn)因素之一[26]。

認(rèn)知行為療法能夠改善慢性疼痛和心理功能障礙,這包括CDH,常與心理障礙同時(shí)改善。在一些研究中,這些疾病的改善與邊緣系統(tǒng)活動(dòng)的減少相一致。最近,Shaw[27]的研究表明,初發(fā)LBP(Low Back Pain下腰痛)的患者,其生活中的不如意或焦慮感有可能成為導(dǎo)致 LBP發(fā)展為慢性疼痛的原因。這說明,患有尖銳疼痛的病人之前所遭受的情緒異常可能對(duì)疼痛、記憶和情緒三者形成有增強(qiáng)作用,因此,這些異常也會(huì)導(dǎo)致慢性疼痛。

3.2 疼痛和記憶

Apkarian等[28]認(rèn)為疼痛、學(xué)習(xí)和記憶三者密切相關(guān)。記憶是人們不由自主的行為。但是,只要想起疼痛,記憶就可以恢復(fù)。在 Giummorra等[29]的研究病例中,單純想著疼痛即能引發(fā)虛位肢體痛。同樣患有HC的病人在想到疼痛之后也會(huì)加劇頭痛。病人對(duì)于嚴(yán)重頭痛的恐懼也許會(huì)刺激記憶或情緒網(wǎng)絡(luò),后兩者最終會(huì)刺激疼痛網(wǎng)絡(luò)。在許多頭痛病癥中,嚴(yán)重的急性疼痛會(huì)使病人對(duì)頭痛的產(chǎn)生持續(xù)恐懼感。一些研究發(fā)現(xiàn),某些病人在聽到疼痛相關(guān)的單詞后,也會(huì)產(chǎn)生疼痛感。

3.3 記憶和情緒

情緒和記憶之間聯(lián)系緊密。在回憶以往經(jīng)歷、追溯過去或者記下某件事的時(shí)候,情緒便會(huì)發(fā)揮其作用。那些富含情感因素的事情很容易被回憶起來。情感因素的強(qiáng)度也能夠影響回憶的質(zhì)量,比如重溫回憶的程度和回憶的生動(dòng)性[29]。巴甫洛夫條件反射也證明了情緒和記憶之間存在緊密聯(lián)系這一觀點(diǎn),并且已經(jīng)被用于解釋慢性疼痛的形成機(jī)制。

3.4 臨床意義

慢性疼痛、記憶和情緒之間可能是通過雙向模式建立起內(nèi)在聯(lián)系的。對(duì)三者中任何一個(gè)的刺激都會(huì)使另外兩個(gè)興奮并形成惡性循環(huán)并且逐漸增強(qiáng)這種內(nèi)在聯(lián)系。持續(xù)性有害刺激(上述內(nèi)在聯(lián)系的起因)也會(huì)增強(qiáng)這種內(nèi)在聯(lián)系。

慢性疼痛,甚至情緒或者行為上的異常會(huì)造成長(zhǎng)期的腦部組織結(jié)構(gòu)異常。而記憶的鞏固也是一個(gè)長(zhǎng)期過程。這些都可能是慢性疼痛難以治愈的原因[30]。

記憶理論提出記憶一旦形成就會(huì)變得很穩(wěn)定。時(shí)間較為久遠(yuǎn)的記憶比那些最近形成的記憶更不容易受到傷害。因此,必須對(duì)慢性疼痛進(jìn)行早期預(yù)防以防止“疼痛記憶”的形成。一些新近開發(fā)的方法和方式能夠遏制那些不受歡迎的記憶。這些方式能夠用于遏制“疼痛記憶”。有關(guān)疼痛的經(jīng)歷也和注意力的集中程度有關(guān)。當(dāng)人的注意力被分散時(shí),痛覺就沒那么明顯,反之,會(huì)加劇。這一準(zhǔn)則能夠用于預(yù)防“疼痛記憶”的增強(qiáng)。

由于人會(huì)有意識(shí)地控制情緒,使得情緒成了這個(gè)三角中最脆弱的一環(huán),同時(shí)也是相對(duì)容易實(shí)施干預(yù)的環(huán)節(jié)。認(rèn)知行為療法能夠幫助病人預(yù)防疼痛的產(chǎn)生和惡化,也能夠防止將來疼痛記憶的形成。

在不同的疼痛中,如果疼痛(包括疼痛的主要來源)能得到充分治療,神經(jīng)組織形態(tài)學(xué)上的變化是能夠被糾正過來的[31]。然而,包括CDH在內(nèi)的大多數(shù)慢性疼痛都沒有明顯的刺激來源。因此,造成疼痛的病理生理學(xué)方面的主要原因(即造成早期疼痛的病理生理學(xué)原因)在病人體內(nèi)會(huì)以慢性形式繼續(xù)存在下去,它會(huì)繼續(xù)增強(qiáng)疼痛和情緒與記憶之間的關(guān)系。因此,現(xiàn)在的主要任務(wù)應(yīng)該是防止反復(fù)的尖銳性疼痛發(fā)展為慢性疼痛。然而,對(duì)于那些已經(jīng)根深蒂固的慢性疼痛,就可能需要對(duì)三者中的每個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行若干多科性治療以防止慢性疼痛的產(chǎn)生。

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