尼妥珠單抗治療高分級(jí)膠質(zhì)瘤研究進(jìn)展

包婺安,胡福軍

(浙江省腫瘤醫(yī)院放療科,浙江杭州,310022)

高分級(jí)膠質(zhì)瘤(HGG)是臨床上常見(jiàn)的難治性神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤。針對(duì)腫瘤細(xì)胞內(nèi)傳導(dǎo)通路上特異分子的靶向治療是近年的研究熱點(diǎn)。表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)是細(xì)胞表面與癌癥直接相關(guān)的受體,EGFR過(guò)度表達(dá)可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞無(wú)限增殖、去分化、抗凋亡,從而促進(jìn)腫瘤的不斷形成和惡化;另外EGFR過(guò)度表達(dá)還可促使腫瘤對(duì)放化療產(chǎn)生抵抗。EGFR在50%～63%的神經(jīng)膠質(zhì)瘤中有不同程度的表達(dá)[1]。其中50%～70%表達(dá)的EGFR缺少2～7號(hào)外顯子,并保持持續(xù)的EGFR活性。故傳統(tǒng)治療藥物與EGFR抑制劑聯(lián)合治療膠質(zhì)瘤可能會(huì)提高療效。以EGFR通路為靶點(diǎn)的抑?jǐn)鄤┲饕?類,一類是小分子酪氨酸激酶抑制劑,如吉非替尼(gefitinib)和埃羅替尼(erlotinib)等;另一類是單克隆抗體,如西妥昔單抗(cetuximab)和尼妥珠單抗(nimotuzumab)等。其中前者與膠質(zhì)瘤放化療的聯(lián)合應(yīng)用較多,后者較少。本文主要討論尼妥珠單抗這一藥物在HGG中的治療現(xiàn)狀與進(jìn)展。尼妥珠單抗是一個(gè)IgG1型人源化的EGFR單克隆抗體,具有高選擇性和半衰期長(zhǎng)的特點(diǎn)。具有抗增殖,抗血管增生,促凋亡和放化療增敏作用。多個(gè)大型的臨床試驗(yàn)證實(shí)尼妥珠單抗在晚期頭頸部腫瘤及消化道惡性腫瘤的治療中獲得較好的臨床受益率。有多個(gè)研究嘗試在惡性腦膠質(zhì)瘤中應(yīng)用尼妥珠單抗。Tenia等[2]報(bào)道發(fā)現(xiàn),尼妥珠單抗能夠進(jìn)入膠質(zhì)瘤患者腦內(nèi)并在腦內(nèi)呈特異性分布。以下對(duì)尼妥珠單抗在HGG中的幾個(gè)臨床試驗(yàn)進(jìn)行歸總。

1 尼妥珠單抗在成人HGG中的應(yīng)用

目前,成人HGG的一線治療方案是術(shù)后替莫唑胺(TMZ)同期放化療加TMZ輔助化療。與單純放療比較,在中位生存期(OS)(14.6比12.1月)和 2年生存率(26%比 10%)方面均有改善[3]。

在尼妥珠單抗與放療或化療聯(lián)合治療的機(jī)制研究問(wèn)題上,存在如下觀點(diǎn):放療與尼妥珠單抗可能相互受益。一方面,手術(shù)后輔以放療可以提高膠質(zhì)瘤的治療效果,但不可避免的是絕大多數(shù)患者放療后疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展,因此,能夠增強(qiáng)或恢復(fù)膠質(zhì)瘤對(duì)放射治療敏感性的藥物可能會(huì)改善預(yù)后。臨床前的資料顯示:放射治療的敏感性能被生長(zhǎng)因子、信號(hào)傳導(dǎo)通路關(guān)鍵位點(diǎn)的激活作用和DNA的修復(fù)及凋亡相關(guān)蛋白所調(diào)節(jié)。EGFR抑制劑可能對(duì)這一過(guò)程起到一定作用。另一方面,尼妥珠單抗的相對(duì)分子質(zhì)量為150 000,正常血腦屏障會(huì)阻礙其向腦部病變部位傳遞,而手術(shù)患者、腫瘤患者以及經(jīng)放射治療的患者其血腦屏障的完整性受損,故藥物尼妥珠單抗就有可能通過(guò)血腦屏障。Diserbo等[4]研究了20～40 Gy的單次大劑量照射對(duì)小鼠血腦屏障影響,結(jié)果提示血腦屏障的破壞、恢復(fù)時(shí)間可能在放療開(kāi)始后3 d、30 d左右。Cao等[5]發(fā)現(xiàn)適形放療能選擇性開(kāi)放血腦腫瘤屏障,認(rèn)為大分子藥物進(jìn)人血腦屏障的最佳時(shí)期是放療開(kāi)始后1周到放療結(jié)束后1個(gè)月。Tenia等[2]采用放射免疫技術(shù)顯像99 mTC標(biāo)記,發(fā)現(xiàn)經(jīng)聯(lián)合治療后腫瘤殘留的部位單抗吸收呈陽(yáng)性,提示尼妥珠單抗能夠進(jìn)入膠質(zhì)瘤患者腦內(nèi),而且具有特異性。故而多個(gè)研究中心進(jìn)行了放療同步聯(lián)合尼妥珠單抗的治療研究。

化療與靶向治療靶點(diǎn)機(jī)制不同,可能可以協(xié)同治療?；煂?duì)進(jìn)一步殺滅殘存腫瘤細(xì)胞起很重要的作用,綜合包含3 000多病例數(shù)的12個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行的Meta分析以及EORTC/NCIC的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究均表明,化療有助于提高惡性膠質(zhì)瘤患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)及OS[6-7]。目前化療方案主要有亞硝脲類(BCNU、ACNU等)、鉑類、鬼臼毒素類(如VM-26)、替莫唑胺及PCV方案等。由于化療對(duì)HGG的作用的確定性,而且靶向藥物治療與細(xì)胞毒藥物的作用靶點(diǎn)的不同,機(jī)制的不同,近年來(lái)分子靶向藥物聯(lián)合細(xì)胞毒藥物治療惡性膠質(zhì)瘤的臨床試驗(yàn),越來(lái)越受到關(guān)注?；谝陨?目前已有數(shù)個(gè)研究致力于將尼妥珠單抗與放療和/或化療聯(lián)合治療HGG,部分獲得了一定的客觀療效及疾病控制率,結(jié)果令人鼓舞。

在尼妥珠單抗聯(lián)合放療治療方面,Tania等[2]報(bào)道尼妥珠單抗聯(lián)合放療(50～60 Gy)治療HGG的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究報(bào)告,全組29例患者,均進(jìn)行過(guò)減瘤手術(shù)或活檢。接受體外放射治療,200 mg/周,和尼妥珠單抗注射治療,連續(xù)6周。結(jié)果顯示患者均有良好的耐受性,客觀有效率為37.9%,其中17.2%完全緩解(CR),20.7%部分緩解(PR),41.4%病情穩(wěn)定(SD)。隨訪至第29個(gè)月,患者中位生存期為22.17個(gè)月,16例神經(jīng)膠母細(xì)胞瘤患者的中位生存時(shí)間(MST)為17.47個(gè)月,但12例間變型星狀細(xì)胞瘤(AA)患者的MST未達(dá)到上述總MST的生存時(shí)間,但比單純放療所報(bào)告的生存時(shí)間長(zhǎng)[8]。Stephanie等[9]報(bào)道TMZ同期放化療治療間變性星形細(xì)胞瘤患者20例,6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率為44%。

在尼妥珠單抗聯(lián)合放化療方面,汪洋等[10]入組17例術(shù)后增強(qiáng)MRI檢查顯示腫瘤有明顯殘留HGG患者,均采用TMZ同期放化療加 TMZ輔助化療。17例患者平均完成5.88次尼妥珠單抗治療。對(duì)其中16例行近期療效評(píng)價(jià),PR 4例,SD 10例,PD 2例。6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率分別為72%和86%。其中9例新診斷的成膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者6個(gè)月無(wú)疾病進(jìn)展生存率59%。初步結(jié)論顯示尼妥珠單抗聯(lián)合TMZ同期放療治療HGG近期療效較好,遠(yuǎn)期療效尚需進(jìn)一步觀察。

不良反應(yīng)方面,尼妥珠單抗因其人源化程度高和中度親和力,不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴(yán)重程度明顯降低。其他EGFR抑制劑痤瘡樣皮疹是常見(jiàn)的不良反應(yīng)[11],而尼妥珠單抗在這一不良反應(yīng)中報(bào)道罕見(jiàn)。Tania等[12]研究結(jié)果顯示,29例患者對(duì)抗體具有良好的耐受性,沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何3級(jí)或4級(jí)的不良反應(yīng)?；颊呶闯霈F(xiàn)痤瘡樣皮疹和過(guò)敏反應(yīng)。1例患者出現(xiàn)陽(yáng)性抗獨(dú)特型反應(yīng)。汪洋等[12]經(jīng)臨床觀察發(fā)現(xiàn)無(wú)尼妥珠單抗相關(guān)嚴(yán)重急性不良反應(yīng)。急性不良反應(yīng)主要為消化道反應(yīng)、頭痛癥狀和骨髓抑制,且與該科室早期報(bào)道[12]HGG同期放化療不良反應(yīng)癥狀發(fā)生率相似,提示尼妥珠單抗聯(lián)合TMZ同期放化療治療HGG,未增加不良反應(yīng)。在隨訪期內(nèi),無(wú)一例觀察到放射性腦壞死,初治病例與復(fù)發(fā)病例治療不良反應(yīng)無(wú)明顯差別(P<0.05)?；颊吣褪苄暂^好。關(guān)于假性進(jìn)展,報(bào)道多發(fā)生于TMZ同期放化療最初2個(gè)月內(nèi),其發(fā)生機(jī)制還不明確,可能是亞急性放射反應(yīng)和治療相關(guān)性壞死之間的過(guò)渡,酷似腫瘤進(jìn)展,但病灶仍可愈合或保持穩(wěn)定狀態(tài)。Taal等[13]報(bào)道TMZ同期放化療治療85例惡性膠質(zhì)瘤,有18例(21%)發(fā)生假性進(jìn)展。汪洋等[12]報(bào)道尼妥珠單抗聯(lián)合TMZ同步放化療患者中有3例(18%)為腫瘤假性進(jìn)展,表明尼妥珠單抗聯(lián)合TMZ同期放化療沒(méi)有增加假性進(jìn)展的發(fā)生率。其他相關(guān)報(bào)道未明確這一現(xiàn)象,尼妥珠單抗與假性進(jìn)展的相關(guān)性有待進(jìn)一步觀察。

2 尼妥珠單抗在兒童HGG中的應(yīng)用

兒童高分級(jí)膠質(zhì)瘤和播散的腦干膠質(zhì)瘤在目前的治療模式下預(yù)后很差,是兒童因顱內(nèi)腫瘤死亡的人數(shù)的最大原因。內(nèi)源性播散性腦橋膠質(zhì)細(xì)胞瘤(DIPG)中位生存期小于1年,放療是唯一有效的治療手段,總生存時(shí)間為6～9個(gè)月,目前還沒(méi)有能夠受益的其他手段,不論單藥或聯(lián)合化療。這些腫瘤中的大部分都發(fā)現(xiàn)了EGFR的過(guò)表達(dá)。近期研究指出,尼妥珠單抗也許是治療高分級(jí)膠質(zhì)瘤患兒的一種有效藥物,延長(zhǎng)患者的生存期、提高患者的生活質(zhì)量。

針對(duì)尼妥珠單抗的單獨(dú)應(yīng)用,U.Bode等[14]進(jìn)行了尼妥珠單抗單獨(dú)用藥治療兒童難治性和復(fù)發(fā)性惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤的Ⅱ期臨床研究,入組多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GM)、AA、內(nèi)源性腦橋膠質(zhì)細(xì)胞瘤(PG)的兒童患者47例;均為經(jīng)初步治療后,病情進(jìn)展或復(fù)發(fā),預(yù)計(jì)其存活期少于4周者。治療方案包括:尼妥珠單抗,靜脈注射每周150 mg/m2,誘導(dǎo)治療6周,無(wú)疾病進(jìn)展者進(jìn)行每隔3周注射1次的尼妥珠單抗鞏固治療,共注射4次。46例患者可評(píng)價(jià)。按照RECIST標(biāo)準(zhǔn),14例患者在誘導(dǎo)治療后第8周出現(xiàn)應(yīng)答,其中PR 4例,SD 10例,腫瘤最大直徑的中位數(shù)為-11%(-50%～+16%)。13例GM患者中,2例為PR/SD。11例AA患者中存活2例。22例PG患者中存活10例。13例患者繼續(xù)鞏固治療21周結(jié)果顯示,4例PR,3例SD,6例PD。中位存活時(shí)間為4.4月(0.3～25.4月)。未發(fā)現(xiàn)與藥物相關(guān)的嚴(yán)重副作用。該結(jié)果表明:重復(fù)使用尼妥珠單抗是安全的,患者對(duì)其有良好的耐受性。但尼妥珠單抗對(duì)復(fù)發(fā)性惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤,尤其是腦橋膠質(zhì)瘤,仍具有細(xì)胞毒效應(yīng)。

在與放療聯(lián)合應(yīng)用上,基于橋腦膠質(zhì)瘤對(duì)尼妥珠單抗的響應(yīng),2006～2007年,Massimino等[15]進(jìn)行了一個(gè)多國(guó)多中心的Ⅲ期臨床研究,將尼妥珠單抗與放療聯(lián)合應(yīng)用于DIPG患者。入選預(yù)期生存期不少于4周的兒童和青少年DIPG患者42例。接受尼妥珠單抗150 mg/m2,1次/周,共12周的誘導(dǎo)治療,第3周～第8周聯(lián)合放療,總照射劑量為54 Gy。無(wú)疾病進(jìn)展者給予鞏固治療,尼妥珠單抗150 mg/m2,1次/2周,直至疾病進(jìn)展。在 41例可評(píng)估患者中,2例 PR,30例SD,9例PD,中位疾病控制時(shí)間為195 d(28～645 d),中位PFS為177 d(45～742 d),中位OS為292 d(45～742 d)。研究認(rèn)為重復(fù)使用尼妥珠單抗患者安全且耐受良好,無(wú)1例因不良反應(yīng)退出治療患者。尼妥珠單抗聯(lián)合放療對(duì)PG具有細(xì)胞毒效應(yīng),中位PFS為5.9個(gè)月,中位OS為 9.7個(gè)月。尼妥珠單抗聯(lián)合放療,與放化療期間反應(yīng)強(qiáng)烈比較,患者客觀緩解時(shí)間延長(zhǎng),生活質(zhì)量高。

2005年～2007年間一個(gè)多中心研究將尼妥珠單抗應(yīng)用于兒童腦瘤的治療,采用單藥,與放/化療或放化療聯(lián)合的多種模式[16]。尼妥珠單抗100 mg/周,1次/周,共 6周,之后進(jìn)入鞏固治療,1次/2周。研究共分4組,分別為尼妥珠單抗單藥、尼妥珠單抗聯(lián)合放療、尼妥珠單抗聯(lián)合化療、尼妥珠單抗聯(lián)合放化療。41例患者中,28例(男21例,女7例)完成了為期9個(gè)月的可評(píng)估治療,患者中位年齡為11.7歲。其中高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤患者11例,其中新診斷患者3例,7例患者SD,1例患者PD。研究表明:尼妥珠單抗耐受性良好,未見(jiàn)藥物相關(guān)不良反應(yīng)。經(jīng)尼妥珠單抗治療后,可評(píng)估患者中有25例患者從中獲益,疾病控制率達(dá)89%,其中11例患者CR,4例患者PR,10例患者SD,僅3例腦干腫瘤患者PD。28例患者中,22例患者存活,總生存率達(dá)78%。該研究結(jié)果表明:尼妥珠單抗具有良好的安全性,對(duì)于兒童及青少年中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤療效顯著。

3 臨床應(yīng)用及前景

由于膠質(zhì)瘤細(xì)胞浸潤(rùn)性生長(zhǎng)以及與周圍正常腦組織交錯(cuò),因而手術(shù)難以完全切除[17]。確診后,經(jīng)過(guò)積極治療,包括外科切除、放療、化療等,中位生存期為9～12個(gè)月[18]。雖然前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)顯示放療能有效的提高HGG的術(shù)后局控率,Meta分析的結(jié)果也顯示惡性膠質(zhì)瘤化療(細(xì)胞毒藥物)確實(shí)能延長(zhǎng)生存時(shí)間[19],但由于機(jī)體對(duì)放、化療抗拒的生物學(xué)特性,導(dǎo)致術(shù)后放、化療失敗。術(shù)后復(fù)發(fā)率仍然很高,且常以同級(jí)別或高級(jí)別復(fù)發(fā)[20]。HGG一旦復(fù)發(fā),挽救性化療的中位疾病無(wú)進(jìn)展生存期僅9～13周[21]。而且傳統(tǒng)的治療方法對(duì)改善生存作用有限。因此,尋求和探索新的治療方法,來(lái)進(jìn)一步提高療效,改善生存質(zhì)量,就顯得十分迫切。

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