正常甲狀腺功能病態(tài)綜合征的研究現(xiàn)狀

王永亮,范 泉,李秀娟,蔡連玲,董作佳,陳 芝

(解放軍第 149醫(yī)院,江蘇 連云港)

1 概 述

正常甲狀腺功能病態(tài)綜合征(ESS)亦稱非甲狀腺疾病綜合征(NTIS),是指由于嚴重的非甲狀腺的全身性疾病、手術(shù)和禁食等原因?qū)е碌募谞钕俟δ軝z測異常而甲狀腺本身并無病變的一組臨床綜合征。1963年Oppenheimer等人首先報道了非甲狀腺疾病患者的甲狀腺功能的改變,10年后Reichlin和Protnay等發(fā)現(xiàn)一些有嚴重的危及生命的疾病的非甲狀腺疾病患者,實驗室檢查發(fā)現(xiàn)其血清三碘甲腺原氨酸(T3)減少,反三碘甲腺原氨酸(rT3)增加,甲狀腺素(T4)無變化,促甲狀腺激素(TSH)正?；驕p低,1982年由美國華盛頓醫(yī)院的Leonard Wartofsky和Bunnan正式提出了ESS的概念[1]。據(jù)文獻報導(dǎo),約70%的住院病人尤其是外科危重病人存在ESS。認識這些綜合征及其所伴隨的甲狀腺功能檢查上的變化,對于臨床工作很有意義。

2 病因及發(fā)病率

隨著對低ESS關(guān)注程度的逐漸增加,越來越多的研究發(fā)現(xiàn)ESS與各種疾病關(guān)系密切,且與病情有一定的相關(guān)性。其常見疾病有:感染性疾病、膿毒血癥、各種外科手術(shù)、頭部外傷、慢性退行性疾病、心力衰竭、呼吸衰竭、代謝性疾病、異體骨髓移植、糖尿病、營養(yǎng)不良、饑餓、結(jié)締組織病、精神性疾病以及應(yīng)用大劑量激素治療時[2-5]。動態(tài)觀察血清甲狀腺激素濃度的變化,可以作為某些疾病觀察病情、判斷預(yù)后的非特異性指標之一。

在臨床工作中常?？梢杂龅街T如感染性休克、急性胰腺炎、急性梗阻性化膿性膽管炎等危重癥,其病死率仍居高不下,而這類病人往往存在ESS,且ESS的發(fā)生與其預(yù)后明顯相關(guān)。Tognini S等人[6]選取了住院的301名老年急性病患者,測定其血清 T3、T4和TSH水平,結(jié)果表明ESS(特別是低T3綜合征)的發(fā)生率為31.9%。而且發(fā)現(xiàn)ESS與急性腎衰竭(P=0.006),紐約心臟協(xié)會分類(NYHA分級)四級心衰(P=0.003)和轉(zhuǎn)移灶腫瘤疾病(P=0.0002)存在顯著關(guān)聯(lián)。合并ESS的老年患者其死亡率顯著增高(P=0.0002),表明,低T3綜合征已作為住院老年病人預(yù)測短期生存率的獨顯因子。Coceani M等人[7]的一項最新研究數(shù)據(jù)表明,FT3水平與冠脈疾病(CAD)患者的存活率存在負相關(guān)。該研究選取了1 047名懷疑罹患CAD并已行冠脈造影的甲狀腺功能正常的患者(平均年齡65.6歲,69%為男性),通過多因素 Logistic回歸分析,表明,FT3水平與CAD的發(fā)生存在相關(guān)性(危險相關(guān)性0.48,95%可信區(qū)間[CI]:0.34-0.68,P<0.001),跟蹤隨訪31個月后,其存活率為95%,患低T3綜合征(FT3<2.10 pg/mL)的患者的死亡率顯著增高。

3 發(fā)病機制

既往認為,ESS是各種疾病狀態(tài)下機體出現(xiàn)的一種自我保護機制,在甲狀腺激素中T3主要參與機體的分解代謝,所以嚴重疾病時血清T3水平的降低,有利于減慢心、肝、腎及肌肉組織的分解代謝。這在Rodriguez-Perez A等[8]的一項研究中得到驗證。他們把在院病人分成患有感染性休克的NTIS組和空白對照組,通過對血清標本進行生化分析并取肌肉和皮下脂肪進行活組織檢查,發(fā)現(xiàn),在感染性休克的NTIS患者肌肉組織中T3生成減少并分解增加,而脂肪組織中T3的攝取減少,用以減低甲狀腺激素的作用。近年認為ESS可能是危重疾病的損傷性結(jié)果。研究發(fā)現(xiàn),ESS與疾病的嚴重程度相關(guān),隨著非甲狀腺疾病病情的加重,血清T3和T4水平均下降,隨原發(fā)病的改善或應(yīng)激因素的去除,即有T3、T4的回升。

在正常人群中,20%的T3由甲狀腺分泌,80%的由T4在外周組織中經(jīng)脫碘作用而生成。ESS患者中,甲狀腺分泌T3是正常的,但是由T4轉(zhuǎn)化而來的T3減少了,其可能的機制如下:①5′-脫碘酶的活性受到抑制:在各種危重疾病中,處于應(yīng)激狀態(tài)的機體組織分泌大量的兒茶酚胺、糖皮質(zhì)激素、皮質(zhì)醇等,使 5′-脫碘酶活性受抑,在外周組織中T4轉(zhuǎn)化為T3減少,這在以往被認為是正常甲狀腺功能病態(tài)綜合征發(fā)生的關(guān)鍵。Koenig RJ[9]研究發(fā)現(xiàn)通過誘導(dǎo)3型5′-脫碘酶(D3)活性、抑制1型5′-脫碘酶(D1)活性可能誘發(fā)低T3狀態(tài),而誘導(dǎo)丘腦下部的2型5′-脫碘酶(D2)活性可以使TSH代償性地增加。然而,Warner MH等人[10]近期的一項研究發(fā)現(xiàn),在急性病模型中血清 T3、T4的降低先于1型 5′-脫碘酶(D1)活性的降低,表明早期這些激素的下降在很大程度上可能是由于一種急性期反應(yīng)引起的血清甲狀腺激素結(jié)合能力的降低;②細胞因子的參與:患者體內(nèi)增多的細胞因子如白細胞介素1(L-1)和 6(L-6)、腫瘤壞死因子(TNF-α)、干擾素-β等抑制 TRH、TSH、TG、T3、TBG 的合成,從而引起T3、TSH水平下降[11]。細胞因子還有可能降低1型5′-脫碘酶(D1)的活性并降低T3與核受體的結(jié)合能力;③甲狀腺結(jié)合球蛋白(TBG)降低:有些學(xué)者認為,甲狀腺激素異常是由于甲狀腺激素和球蛋白的結(jié)合受到抑制,從而影響了正常的游離激素的水平[12],這種抑制與血清游離脂肪酸的量有一定的關(guān)聯(lián)。然而,大量證據(jù)也表明,即使在相當(dāng)嚴重的患者中,抑制劑的水平也不足以達到影響FT4水平的程度。而且,一些試圖證明這種抑制劑存在的試驗也遭失敗;④創(chuàng)傷、感染、休克時甲狀腺血供減少,缺血缺氧阻礙了甲狀腺激素的合成與釋放,又因腎臟灌注不足,對 rT3代謝清除降低,而 rT3對 T3的生成抑制作用更強,使T3水平下降;⑤缺氧、酸中毒、心肌損害時組織細胞T3受體上調(diào),T3在組織中的利用增加,需要積聚更多的T3以維持組織代謝需要,從而使血T3濃度下降;⑥除此之外,還受一些臨床用藥的影響,如碘造影劑、胺碘酮等,阻礙了外周T4向T3的轉(zhuǎn)換;另一些藥物如多巴胺和皮質(zhì)類固醇,影響垂體TSH的分泌,從而使甲狀腺T4分泌減少。

4 診斷與鑒別診斷

ESS的甲狀腺功能異常包括低T3綜合征、低T3和低T4綜合征、高T4綜合征以及其他異常,其中低T3綜合征最常見,發(fā)生在40%～100%的ESS患者中。低T3綜合征的特點是血清T3水平降低,而甲狀腺本身功能正常[13]。其本身缺乏特異性的臨床表現(xiàn),主要靠實驗室檢查來確診,臨床上要注意鑒別ESS和存在甲狀腺疾病的病人,正確的處理決定于正確的診斷。ESS并沒有特殊的影像學(xué)改變,甲狀腺超聲圖、甲狀腺攝取率和掃描及其他放射性研究都不能診斷ESS。在除外甲狀腺機能減退、垂體功能低下的情況下,甲狀腺檢測結(jié)果異常可診斷為正常甲狀腺功能病態(tài)綜合征。目前,推薦的檢查項目包括:TT4、TT3、TSH、FT4、FT3、rT3。典型的改變是T3下降,rT3升高,T4正?；蚪档?TSH正常或輕度降低。甲狀腺激素水平異常是正常的適應(yīng)性的生理反應(yīng)還是病情嚴重性和疾病預(yù)后的一個判斷指標,是應(yīng)該采取營養(yǎng)支持治療,或是積極糾正循環(huán)甲狀腺激素異常,成為擺在眾多臨床醫(yī)師面前的一個難題。對于可以治愈的原發(fā)疾病,T3、T4下降的程度往往反映了病情的輕重;對于不能治愈的原發(fā)疾病,可以根據(jù)T3、T4下降的程度估計其預(yù)后[14]。然而,大量統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)表明,T4與疾病的嚴重程度成一定比例,死亡風(fēng)險亦與 T4水平相關(guān)。相對于APACHE II評分而言,過低的循環(huán)甲狀腺激素水平可能是更好的判斷疾病嚴重性的指標。當(dāng)血清T4下降到4mg/dl,死亡風(fēng)險是50%,下降到2 mg/dl時,死亡風(fēng)險上升到80%[15]。這些異常結(jié)果在任何種族、性別、年齡的人群均可發(fā)生。西班牙Iglesias P等[16]通過對2005年該院住院的447名年齡在61-101的老年病人甲狀腺功能與死亡率的關(guān)系的研究,發(fā)現(xiàn)332例(74.3%)患者存在甲狀腺功能的異常(278,62.2%為ESS患者),且FT3的下降與住院的老年患者的死亡率存在顯著的相關(guān)性。Gangemi EN[17]通過對該院2002年1月到2006年12月295例燒傷病人進行回顧性研究發(fā)現(xiàn),死亡患者的血清FT3和TSH比幸存者顯著降低(P≤0.0002),而FT4則沒有明顯的差別。

5 治療及預(yù)后

對ESS患者是否應(yīng)用甲狀腺激素治療的問題仍然存在較大爭議[18]。以往認為甲狀腺激素替代治療對低T3綜合征患者是不需要的,因為T3的降低是對原發(fā)病的代償和保護,因此應(yīng)針對低T3綜合征患者的原發(fā)病進行積極的治療。但近年來有學(xué)者提出,對于低T3綜合征患者,特別是重癥患者在積極治療原發(fā)病的同時,補充小劑量外源性T3可以顯著提高肺順應(yīng)性,增加冠心病患者心搏出量,改善心功能,糾正心力衰竭,減少正性肌力藥物的應(yīng)用,因此對低T3綜合征患者給予適量的T3治療,對原發(fā)的心肺疾病有效,且安全方便[19-20]。因此,對于ESS選擇“觀察等待策略”還是選用“藥物干預(yù)策略”的爭議使傳統(tǒng)觀念受到了挑戰(zhàn)[7]。

目前,越來越多的研究把人們的目光聚焦到用甲狀腺激素治療合并ESS的基礎(chǔ)病患者的嘗試上。Pingitore等[21]用人工合成的左旋T3(LT3)治療伴有低血清T3的缺血或非缺血性擴張型心肌病患者,發(fā)現(xiàn)短期L-T3治療,能明顯糾正患者的神經(jīng)內(nèi)分泌激素紊亂及改善患者的心室功能。Portman等[22]對先天性心臟病接受冠狀動脈旁路手術(shù)患兒的研究發(fā)現(xiàn),補充L-T3可有效改善血清T3水平,從而提高心率和心輸出量,隨著收縮壓峰值的提高,心肌氧耗的改善,心臟的儲備功能也明顯增加。此外,多項動物研究顯示,給急性腎衰竭動物模型L-T3替代治療,可改善腎衰竭動物的生存率;給感染性休克動物模型L-T3替代治療,可糾正彌散性血管內(nèi)凝血時抗凝血酶的減少[23];給缺氧動物模型L-T3治療,可改善缺氧所致神經(jīng)功能損傷的預(yù)后;給壓力性胃炎的動物模型予以甲狀腺激素替代可預(yù)防病情的發(fā)展[24]。即使未合并 ESS的外科手術(shù)患者,常規(guī)應(yīng)用T3治療對病人術(shù)后恢復(fù)也是有好處的。Choi YS等[25]做過一項研究,給接受心臟瓣膜置換術(shù)的病人從誘導(dǎo)麻醉前開始每隔12小時口服20 mg的T3直到術(shù)后第一天,可以有效地預(yù)防術(shù)后低T3綜合征的發(fā)生,而且可以減少術(shù)后升壓藥物的使用。

然而,也有人認為給ESS患者甲狀腺激素治療缺乏安全性,并有增加死亡率的風(fēng)險。Klemperer等[26]觀察到雜冠狀動脈搭橋術(shù)中靜脈使用L-T3,盡管低T3血癥得到糾正,但對于手術(shù)期間的致病率及死亡率并無顯著影響。L-T3替代治療也對蛋白質(zhì)和脂肪代謝產(chǎn)生不良作用,也可引起兒茶酚胺水平升高,增加心臟負擔(dān)。

關(guān)于ESS患者使用甲狀腺激素替代治療能否獲益仍未形成統(tǒng)一的意見,需進一步研究。若臨床醫(yī)生認為ESS患者有必要使用甲狀腺激素治療,選擇L-T3比L-T4更為安全有效。因為ESS患者的5′-脫碘酶活性降低,使T4向活性T3的轉(zhuǎn)化減少,L-T4難以奏效。Elaine M[27]的一項關(guān)于“甲狀腺激素治療對非甲狀腺疾病綜合征患者的作用”的研究中顯示,在甲狀腺正常的心臟病患者中,125 μ g/(70 kg·d)劑量的 T3治療7 d和12 d,導(dǎo)致血清基礎(chǔ)TSH和T4水平顯著降低,而未發(fā)現(xiàn) 100 μ g/(70 kg·d)劑量的 T4治療對TSH水平產(chǎn)生影響。在患有冠狀動脈疾病(CAD)及術(shù)前左室射血分數(shù)(LVEF)<30%的患者給予125 μ g/(70 kg·d)劑量的 T3治療 7天后未發(fā)現(xiàn)靜息時心率的顯著改變,同樣在心肌病變的患者中使用100 μ g/(70 kg·d)劑量的T4治療7～90 d亦得出類似結(jié)果。所有比較研究均未發(fā)現(xiàn)T3和T4治療對心臟疾病患者的心輸出量的影響。在CAD及 LVEF<30%的患者給予125 μ g/(70 kg·d)劑量的T3治療7天后發(fā)現(xiàn)全身血管阻力顯著降低,而給予心肌病變的患者100 μ g/(70 kg·d)劑量的T4治療7～90 d并未發(fā)現(xiàn)相同的現(xiàn)象。

另外,現(xiàn)在提出了各種新的治療措施來防治ESS,如在危重病患者的慢性恢復(fù)期使用下丘腦釋放因子對于提高新陳代謝和增加垂體前葉激素的脈沖式分泌是安全和有效的[28];另一項研究顯示細胞黏附分子(NF-κ B抑制劑)可通過TNF-α影響NF-κ B活性而有助于防治 T3降低,改善ESS,這或許為ESS的防治提供了新的思路[29]?？傊?隨著對ESS的不同病理生理機制的不斷深入的研究,困擾我們的難題必將解開并指導(dǎo)我們對ESS進行更加有效地治療。

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