SLE患者Th1/Th2細(xì)胞因子表達(dá)的研究進(jìn)展

高文峰，劉義慶，王子娥，張炳昌

(山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院，濟(jì)南250021)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)發(fā)病原因尚不明確，可能與遺傳、感染、性激素失調(diào)等因素有關(guān)。多項(xiàng)研究表明，細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失衡可能是SLE發(fā)病機(jī)制中的重要組成部分，其中Th1細(xì)胞因子主要參與器官特異性自身免疫性疾病，如多發(fā)性硬化(MS)及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)等，而Th2細(xì)胞因子在SLE及過(guò)敏性疾病中占優(yōu)勢(shì)［1］。

1 生理狀態(tài)下的Th1/Th2細(xì)胞表達(dá)

CD4+T細(xì)胞按照細(xì)胞因子分泌模式和生物學(xué)功能可分為兩大類，其中 Th1 亞群主要分泌 IL-2、IL-17、IFN-γ、TNF-α等細(xì)胞因子，效應(yīng)以細(xì)胞免疫為主;Th2亞群主要分泌IL-4、IL-5、IL-6等細(xì)胞因子，效應(yīng)主要為介導(dǎo)體液免疫、B細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞活化及IgE生成。廣義Th1/Th2可代表機(jī)體復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，可從整體上對(duì)機(jī)體免疫狀況進(jìn)行評(píng)價(jià)。Th1/Th2細(xì)胞的作用主要包括自身促進(jìn)及相互抑制，此交互負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用在生理情況下保持相對(duì)平衡。Th1/Th2平衡狀態(tài)被打破時(shí)機(jī)體處于Th1/Th2漂移狀態(tài)，可誘發(fā)SLE、移植反應(yīng)、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、習(xí)慣性流產(chǎn)及腫瘤等疾病。

2 SLE患者的Th1/Th2細(xì)胞表達(dá)

SLE患者外周血單個(gè)核細(xì)胞(PBMC)產(chǎn)生的Th1細(xì)胞因子減少、Th2細(xì)胞因子增多，Th2細(xì)胞在SLE發(fā)病中起關(guān)鍵作用［1～3］;亦有學(xué)者認(rèn)為，SLE 患者血清 IFN-γ 水平顯著增加，即Th1占優(yōu)勢(shì)，并可加速狼瘡向自身免疫性疾病發(fā)展［4］。

2.1 Th1型細(xì)胞因子 ①IFN-γ:在自身免疫性腎炎發(fā)展中起關(guān)鍵作用，可刺激IgG2a和IgG3獨(dú)特型自身抗體產(chǎn)生，其中后者具有極強(qiáng)的激活補(bǔ)體特性和致腎病作用，可形成狼瘡腎炎的特異性“線圈樣”沉積，用抗 IFN-γ單抗或可溶性IFN-γ受體可延緩病情進(jìn)展，IFN-γ基因敲除MRL-Faslpr小鼠的組織損傷和血清學(xué)特征均明顯減輕，生存時(shí)間明顯延長(zhǎng)。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為 SLE患者血清 IFN-γ降低［1］，但 Uhm等［5］研究發(fā)現(xiàn)彌漫增殖性狼瘡腎炎(Ⅳ型)腎組織局部以Th1細(xì)胞免疫反應(yīng)占優(yōu)勢(shì)，尤其是IFN-γ表達(dá)升高;曾惠瓊等報(bào)道IFN-γ水平增高與SLE疾病活動(dòng)性呈正相關(guān);Nicoletti等［6］發(fā)現(xiàn)預(yù)防性給予外源性IFN-γ可以減輕狼瘡鼠病情，而治療性給予IFN-γ卻可加重病情。IFN-γ高表達(dá)可能與SLE患者的血管球性腎炎發(fā)生有關(guān)［5］。②IL-2:又稱為T(mén)細(xì)胞生長(zhǎng)因子，是機(jī)體免疫網(wǎng)絡(luò)中重要的淋巴因子，可增強(qiáng)細(xì)胞毒性作用、激發(fā)遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)、誘導(dǎo)細(xì)胞分化增殖、促進(jìn)自然殺傷細(xì)胞活性、誘導(dǎo)干擾素產(chǎn)生及介導(dǎo)腫瘤免疫等，其作用有賴于和IL-受體(IL-2R)的相互影響。活動(dòng)期和非活動(dòng)期SLE患者PBMC中IL-2均低于正常對(duì)照者，且活動(dòng)期明顯低于非活動(dòng)期［7］。Gibson等報(bào)道SLE患者淋巴細(xì)胞中IL-2合成明顯降低;Viallard等發(fā)現(xiàn)SLE患者PBMC中的IL-2低于對(duì)照組，但差異無(wú)顯著性。③IL-12:主要由單核—巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞及其他輔助細(xì)胞受抗原刺激后產(chǎn)生，具有誘導(dǎo)Th0細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化、促進(jìn)T細(xì)胞和NK細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)IFN-γ產(chǎn)生和增強(qiáng)細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞(CTL)分化等功能，其中誘導(dǎo)生成IFN-γ幾乎為其最重要的生理功能之一。IL-12通過(guò)調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞因子平衡在抗感染和自身免疫疾病中起重要作用。Caligaris等發(fā)現(xiàn)，IL-12與自身免疫性疾病密切相關(guān)，并參與狼瘡性腎炎的發(fā)生和發(fā)展;鄭祥雄等報(bào)道，不同發(fā)病時(shí)期SLE患者血清IL-12水平顯著低于對(duì)照組，且與抗雙鏈DNA(ds-DNA)抗體、抗核抗體(ANA)、血沉呈明顯負(fù)相關(guān)，尤以活動(dòng)期為著。④IL-18:是一種復(fù)雜的前炎癥因子，主要在巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞等細(xì)胞中表達(dá)?？膳cIL-12協(xié)同作用于Th1細(xì)胞，誘導(dǎo)其產(chǎn)生細(xì)胞因子，促進(jìn)T細(xì)胞增生;也可單獨(dú)作用于T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞，介導(dǎo)Th2細(xì)胞的免疫反應(yīng)。IL-18能促進(jìn)PBMC產(chǎn)生IFN-γ、IL-2和粒細(xì)胞—巨噬細(xì)胞集落刺激因子等細(xì)胞因子，增強(qiáng)NK細(xì)胞的細(xì)胞毒作用。研究表明，SLE患者IL-18明顯升高，并與SLE疾病活動(dòng)度指數(shù)(SLEDAI)呈顯著正相關(guān)，認(rèn)為IL-18在SLE發(fā)病和疾病活動(dòng)性中可能起作用［8～10］。

2.2 Th2型細(xì)胞因子 ①IL-4:主要由活化CD+4T細(xì)胞產(chǎn)生，CD+8/CD4T細(xì)胞、活化肥大細(xì)胞亦可產(chǎn)生，可促進(jìn)B細(xì)胞增殖產(chǎn)生抗體，誘導(dǎo)高水平IgE、IgG產(chǎn)生，在Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)中起重要作用。IL-4又是一種T細(xì)胞生長(zhǎng)因子，能促進(jìn)Th0向Th2細(xì)胞方向轉(zhuǎn)化、使Th2細(xì)胞因子產(chǎn)生增多，進(jìn)而促進(jìn)SLE患者自身抗體的免疫應(yīng)答反應(yīng)，加重SLE的病理?yè)p傷。Viallard發(fā)現(xiàn)，SLE患者PBMC體外培養(yǎng)產(chǎn)生的IL-4較對(duì)照組升高;狼瘡鼠模型研究發(fā)現(xiàn)抗IL-4單抗可有效預(yù)防狼瘡腎炎發(fā)病。②IL-10:是一種刺激Th0細(xì)胞向Th2細(xì)胞分化的重要細(xì)胞因子及B細(xì)胞的重要活化劑，可調(diào)節(jié)B細(xì)胞分化和死亡。SLE模型鼠MRL-lpr/lpr疾病活動(dòng)期淋巴細(xì)胞中可檢測(cè)到IL-10高表達(dá)，且血清IL-10與SLEDAI和抗 ds-DNA抗體呈正相關(guān)，與C3、C4和淋巴細(xì)胞減少呈負(fù)相關(guān)［11］;連續(xù)注射IL-10可顯著加速狼瘡鼠發(fā)病，促進(jìn)蛋白尿和腎小球腎炎出現(xiàn)，死亡時(shí)間提前5～6周;抗IL-10單抗可明顯抑制抗ds-DNA自身抗體產(chǎn)生，提高狼瘡鼠存活率。國(guó)內(nèi)學(xué)者任小英等［12］發(fā)現(xiàn)，人IL-10基因-592C/A多態(tài)性與SLE易感性無(wú)關(guān)。③IL-13:是一種由活化Th2細(xì)胞產(chǎn)生的抗炎性細(xì)胞因子，可抑制單核—巨噬細(xì)胞炎癥性細(xì)胞因子的基因轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)合成，并可促進(jìn)單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞IL-1受體拮抗劑產(chǎn)生及IL-1Ⅱ型受體表達(dá)。狼瘡性腎炎患者PBMC中IL-13 mRNA表達(dá)及血漿IL-13水平均高于正常對(duì)照組，且血漿IL-13水平與抗ds-DNA抗體滴度、C3、C1及狼瘡性腎炎活動(dòng)指數(shù)(AI)均呈等級(jí)相關(guān)［13］。

3 結(jié)語(yǔ)

總之，活動(dòng)性SLE發(fā)病機(jī)制主要為T(mén)h1細(xì)胞因子功能下降、Th2細(xì)胞因子功能亢進(jìn);但其免疫紊亂狀態(tài)遠(yuǎn)較此復(fù)雜，不同活動(dòng)狀態(tài)、部位及病理類型SLE的免疫紊亂狀態(tài)可能不同，Th1/Th2細(xì)胞因子失衡在SLE發(fā)病中的作用還有待于進(jìn)一步研究。

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