糖尿病性心肌病發(fā)病機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

武 琦，呂祥威，姚艷敏，徐彤彤

(桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，廣西桂林541000)

研究顯示，各種心血管并發(fā)癥如大中動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈粥樣硬化增加均與糖尿病(DM)有關(guān)，而微血管病變(除視網(wǎng)膜和腎臟病變外)也可引起心臟結(jié)構(gòu)和功能病理性改變。1972年Rubler等［1］將這種DM患者在無冠心病和高血壓情況下發(fā)生的心室功能紊亂定義為DM性心肌病?，F(xiàn)將近年來DM性心肌病發(fā)病機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展綜述如下。

1 動(dòng)物模型

多數(shù)研究認(rèn)為1型DM模型可由胰島β細(xì)胞的毒素鏈脲佐菌素誘導(dǎo)，而2型DM模型Zucker鼠表現(xiàn)為瘦素受體信號(hào)損傷或缺少瘦素蛋白;db/db鼠遺傳模型表現(xiàn)出肥胖和胰島素抵抗［2］。有學(xué)者對(duì)肥胖DM鼠模型左心室插入導(dǎo)管進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)左心室收縮功能受dP/dt影響最初增強(qiáng)，血容量增加，并使交感神經(jīng)興奮引起潛在肥厚。Van den Bergh等通過壓力容量導(dǎo)管對(duì)鼠心臟血流動(dòng)力學(xué)改變進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)收縮功能減弱有一個(gè)負(fù)荷量變。DM心臟是否對(duì)損傷更加敏感還存在爭議，但有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)結(jié)扎冠狀動(dòng)脈后有DM性心肌病的動(dòng)物會(huì)出現(xiàn)左心功能減弱和心室重塑加速。Zuvker、db/db鼠模型局部缺血后，胰島素抵抗會(huì)使心肌自我恢復(fù)減弱且變化不受梗死面積影響，而高脂飲食模型卻無此改變;對(duì)Zuvker鼠運(yùn)用胰島素增敏劑噻唑烷二酮治療，能夠促進(jìn)缺血恢復(fù);去偶聯(lián)白喉毒素A的轉(zhuǎn)基因小鼠(無DM的胰島素抵抗和肥胖模型)心臟缺血后的恢復(fù)未受損［3］。綜上，胰島素抵抗能夠增加嚙齒類動(dòng)物心臟缺血再灌注損傷的敏感性，高血糖可能會(huì)加劇其進(jìn)展。

2 發(fā)病機(jī)制

目前研究重點(diǎn)為DM致心肌收縮力降低的機(jī)制，包括鈣離子內(nèi)環(huán)境紊亂、腎素—血管緊張素系統(tǒng)(RAS)活化、氧化應(yīng)激反應(yīng)過激、基質(zhì)代謝改變及線粒體失調(diào)等。

2.1 鈣離子內(nèi)環(huán)境損傷 鈣離子是心肌細(xì)胞內(nèi)最主要的收縮因子。最近Cessario等［4］發(fā)現(xiàn)，DM性心肌病模型動(dòng)物鈣離子內(nèi)環(huán)境改變影響心肌功能的機(jī)制與降低Na+-Ca2+交換酶、Ca2+-ATP酶活性及抑制肌漿網(wǎng)回升鈣濃度有關(guān)。在1型DM模型鼠細(xì)胞中肌漿網(wǎng)鈣儲(chǔ)存、釋放及再攝取水平均較低，鈣通過Na+-Ca2+交換亦不活躍，但觸發(fā)肌漿網(wǎng)中鈣釋放的L型鈣通道未發(fā)生改變。肌漿網(wǎng)功能下調(diào)與其Ca2+-ATP酶、Ryanodine受體蛋白下調(diào)及未磷酸化類受磷蛋白增加有關(guān)。2型DM dd/db模型鼠心肌細(xì)胞鈣外流減少，肌漿網(wǎng)鈣泵途徑、Ryanodine受體表達(dá)下調(diào)，鈣通過Na+-Ca2+交換體外流增加。此外，心臟表達(dá)肌漿網(wǎng)鈣泵和Na+-Ca2+交換酶下調(diào)已在1型和2型DM中被證實(shí)。Trost等［5］發(fā)現(xiàn)過度表達(dá)肌漿網(wǎng)鈣泵的轉(zhuǎn)基因小鼠可避免鏈脲佐菌素導(dǎo)致的心臟損傷，表明DM鈣離子水平變化對(duì)心臟功能具有顯著影響。

2.2 RAS活化 DM性心肌病模型血管緊張素Ⅱ受體濃度及mRNA表達(dá)升高。實(shí)驗(yàn)證明DM模型RAS系統(tǒng)活化與心肌氧化損傷、心肌內(nèi)皮細(xì)胞凋亡及肥大有關(guān)，并可導(dǎo)致間質(zhì)纖維化。阻止鏈脲佐菌素處理小鼠的RAS系統(tǒng)可通過恢復(fù)肌漿鈣部分減少心臟功能紊亂［6］，而封閉RAS系統(tǒng)可恢復(fù)DM導(dǎo)致的肌漿網(wǎng)鈣負(fù)荷及 Ryanodine受體消耗［7］。表明抑制RAS系統(tǒng)可減少鏈脲佐菌素所致DM小鼠心肌過氧化物產(chǎn)生，卡托普利對(duì)此類小鼠具有心臟保護(hù)作用。

2.3 氧化應(yīng)激增強(qiáng) 心臟活性氧(ROS)產(chǎn)物增加是DM性心肌病進(jìn)展的一個(gè)重要因素，ROS及抗氧化屏障損傷均可促進(jìn)氧化應(yīng)激產(chǎn)生。實(shí)驗(yàn)證明，在1型和2型DM中均存在ROS高表達(dá)，在1型DM小鼠模型心臟中，線粒體過氧化物酶高表達(dá)可改變線粒體功能、形態(tài)及心肌細(xì)胞功能，同時(shí)也存在如還原型輔酶H、氧化物酶及隨黃嘌呤氧化酶系活性增加而伴發(fā)一氧化氮合成酶活性下降的非線粒體來源ROS產(chǎn)物的證據(jù)，但心臟抗氧化屏障作用仍然存有爭議。ROS產(chǎn)物增加可能會(huì)活化異常信號(hào)途徑，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡、細(xì)胞凋亡;ob/ob、db/db模型心臟中標(biāo)記的細(xì)胞凋亡蛋白酶3明顯增加，提示ROS產(chǎn)物增加可促進(jìn)異常心肌重塑，最終導(dǎo)致DM性心肌病相關(guān)形態(tài)特征及功能異常。除此之外，ROS產(chǎn)物增加可放大高糖血癥中蛋白激酶C活性，增加葡萄糖獲取信息，致使糖基化終產(chǎn)物增加，通過醇糖還原酶途徑增加葡萄糖量，進(jìn)而引發(fā)DM性心肌病的并發(fā)癥。研究證實(shí)，在1型及2型DM性心肌病的動(dòng)物模型中，心臟高表達(dá)的金屬硫蛋白、過氧化氫酶及錳過氧化物歧化酶可經(jīng)強(qiáng)化線粒體ROS系統(tǒng)清除功能而得到改善［8］，從而減輕DM所致心臟功能失調(diào)。因此，減少ROS產(chǎn)物或加強(qiáng)抗氧化屏障機(jī)制有望改善DM心肌功能。

2.4 基質(zhì)代謝改變 DM心肌細(xì)胞代謝紊亂的特征是葡萄糖和乳酸代謝減弱，脂肪酸代謝增強(qiáng)，心肌組織中存在葡萄糖無氧酵解和有氧氧化障礙。此一方面可因葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子1和4活性降低使葡萄糖向心肌細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)減少、心肌細(xì)胞攝取葡萄糖減少;另一方面胰島素缺乏使脂肪組織脂解明顯增強(qiáng)、游離脂肪酸明顯增加、丙酮酸脫氫酶復(fù)合物的脂肪酸氧化活性受抑，最終使葡萄糖有氧氧化代謝減少，心肌細(xì)胞凋亡增加［9］。DM性心肌病的基質(zhì)代謝轉(zhuǎn)化機(jī)制非常復(fù)雜，包括脂肪酸配送增加、胰島素信號(hào)傳遞減少及旁路激活等。在ob/ob和db/db鼠中，脂肪酸氧化增加和葡萄糖氧化減少與過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)-α、PGC-1高表達(dá)無明顯相關(guān)性，葡萄糖利用減少的原因可能是脂肪酸利用增加或胰島素信號(hào)受損。研究發(fā)現(xiàn)，小鼠心肌細(xì)胞胰島素受體缺失后，隨熱量產(chǎn)生及肥胖持續(xù)時(shí)間延長，旁路 PPAR-α/PGC-1信號(hào)可增加脂肪酸氧化及肉毒堿十六烷酰轉(zhuǎn)移酶1、長鏈?；o酶A脫氫酶等基因表達(dá);2型DM鼠心肌對(duì)脂肪酸的攝取量增加，使CD36在細(xì)胞膜重新分配［10］。

DM性心肌病基質(zhì)改變是否可直接引起心功能受損是目前研究的重要課題。在長期的1型DM研究中，胰島素替代治療使葡萄糖利用率增加，且能逆轉(zhuǎn)與DM有關(guān)的代謝異常及心臟收縮功能障礙。對(duì)DM Zucker鼠給予PPAR-γ激動(dòng)劑能恢復(fù)心臟功能、逆轉(zhuǎn)脂毒性，且隨葡萄糖代謝增加心功能逐漸增強(qiáng)。對(duì)脂毒性轉(zhuǎn)基因鼠模型的研究顯示，通過人類載脂蛋白B轉(zhuǎn)基因高表達(dá)、瘦素濃度增加而逆轉(zhuǎn)心肌脂肪變性可使心功能改善。2型DM Zucker鼠模型在脂肪酸供給量增加情況下可能存在脂肪酸氧化受限，PARA-γ興奮劑有望改變葡萄糖代謝和減少脂毒性;對(duì)不同年齡db/db鼠使用PPAR-γ或PARA-α激動(dòng)劑可減少脂肪酸氧化、增加葡萄糖利用、使體內(nèi)代謝趨于平衡，但不能糾正心臟功能失調(diào)。故應(yīng)用PPAR-γ或 PPAR-α抑制劑聯(lián)合治療db/db鼠，可望(通過小鼠圍產(chǎn)期高表達(dá)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4的特點(diǎn))阻止2型DM模型鼠代謝基質(zhì)改變，改善心臟功能。最近研究發(fā)現(xiàn)，DM模型鼠心肌脂肪酸氧化量增加同時(shí)心肌耗氧量也增加，使心臟更容易受損;通過高濃度葡萄糖、胰島素灌注提高葡萄糖利用率和心臟功能，可減輕db/db鼠缺血再灌注損傷，并促進(jìn)受損心肌功能恢復(fù)［11］。

3 小結(jié)

總之，DM性心肌病是DM的一種重要并發(fā)癥，可增加心衰發(fā)生率，與潛在冠心病無關(guān)。其為高血糖、胰島素抵抗與高胰島素血癥或胰島素缺乏對(duì)心肌細(xì)胞的直接毒性或引發(fā)的代謝紊亂所致，并通過增強(qiáng)氧化應(yīng)激反應(yīng)、鈣離子內(nèi)環(huán)境受損、RAS激活等病理生理過程使心肌細(xì)胞凋亡、心肌收縮力降低、心臟結(jié)構(gòu)異常，并最終發(fā)展為心功能不全。

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