絲狀真菌次級(jí)代謝產(chǎn)物生物合成的表觀遺傳調(diào)控

周銳，廖國(guó)建，胡昌華

西南大學(xué)藥學(xué)院現(xiàn)代生物醫(yī)藥研究所，重慶 400716

絲狀真菌具有十分豐富的次級(jí)代謝產(chǎn)物合成能力，很多在醫(yī)藥上有重要應(yīng)用價(jià)值的抗生素 (如青霉素和頭孢菌素)、降血脂藥物 (如洛伐他汀)、免疫抑制劑 (如環(huán)胞菌素) 等都是由真菌產(chǎn)生的。隨著真菌基因組的挖掘和次級(jí)代謝產(chǎn)物的生物合成研究越來(lái)越深入[1]，人們發(fā)現(xiàn)目前已知的絲狀真菌次級(jí)代謝產(chǎn)物只是真菌能夠合成的產(chǎn)物的冰山一角，比如分析構(gòu)巢曲霉Aspergillus nidulans基因組，發(fā)現(xiàn)該菌具有產(chǎn)生27個(gè)聚酮類化合物，14個(gè)非核糖體多肽，1個(gè)萜類化合物以及兩個(gè)吲哚生物堿的潛力，然而目前的培養(yǎng)條件下，僅發(fā)現(xiàn)數(shù)個(gè)次級(jí)代謝產(chǎn)物[2]。這些在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)條件下未表達(dá)的生物合成基因簇被稱為沉默 (Cryptic) 基因簇，激活這些沉默的基因簇將極大地豐富絲狀真菌次級(jí)代謝產(chǎn)物的種類和數(shù)量，為新藥開(kāi)發(fā)提供重要的先導(dǎo)化合物。

沉默的次級(jí)代謝生物合成基因簇的激活以及新次生代謝產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)是目前真菌次級(jí)代謝產(chǎn)物研究的熱點(diǎn)與難點(diǎn)之一[3-4]，也是微生物菌種改良的一種新方法新策略[5]。無(wú)論是真菌還是原核生物鏈霉菌都可以通過(guò)改變發(fā)酵培養(yǎng)條件[6-7]、過(guò)表達(dá)次級(jí)代謝產(chǎn)物生物合成途徑特異性轉(zhuǎn)錄調(diào)控基因[8-9]，異源表達(dá)整個(gè)生物合成基因簇[10-11]得到新的化合物。近年來(lái)在鏈霉菌中發(fā)現(xiàn)，通過(guò)核糖體工程激活沉默基因簇的表達(dá)[12]，成為鏈霉菌次生代謝產(chǎn)物改構(gòu)獲取新化合物的有效途徑，但在真菌中未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。最近的研究表明，絲狀真菌的次級(jí)代謝生物合成與其基因簇所處的表觀遺傳狀態(tài)有著密切的關(guān)系，通過(guò)表觀遺傳操作能大范圍改變微生物的次級(jí)代謝產(chǎn)物譜，激活大量次級(jí)代謝產(chǎn)物的生物合成，這將極大豐富絲狀真菌次級(jí)代謝產(chǎn)物的研究。本文綜述了絲狀真菌表觀遺傳研究的新進(jìn)展，特別是其在真菌次生代謝生物合成和代謝產(chǎn)物開(kāi)發(fā)中的應(yīng)用。

1 絲狀真菌中的表觀遺傳

表觀遺傳是指在染色體中 DNA序列不發(fā)生變化的情況下，基因表達(dá)卻發(fā)生了可遺傳的改變，這種改變?cè)诎l(fā)育和細(xì)胞增殖過(guò)程中能穩(wěn)定地遺傳下去。表觀遺傳分子機(jī)制包括DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑以及RNA干擾等，這些變化在基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控過(guò)程中扮演重要角色。表觀遺傳修飾在腫瘤細(xì)胞與組織中已得到普遍研究，但在真菌的形態(tài)與次生代謝的研究中剛起步。這些相關(guān)修飾中DNA甲基化和組蛋白修飾一直是表觀遺傳學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，研究表明這兩類修飾與絲狀真菌的多種生理狀態(tài)密切相關(guān)。

1.1 DNA甲基化

DNA甲基化是指由 S-腺苷甲硫氨酸作為甲基供體，在DNA甲基轉(zhuǎn)移酶 (DNMTs) 作用下，基因組內(nèi) CpG 二核苷酸中胞嘧啶的 5位碳原子被甲基化形成 5-甲基胞嘧啶。它是一種真核生物中常見(jiàn)的DNA轉(zhuǎn)錄后堿基共價(jià)修飾過(guò)程。由于胞嘧啶5位碳原子引入了甲基，使得DNA分子構(gòu)象發(fā)生了變化，影響了DNA與蛋白質(zhì)分子的結(jié)合。在腫瘤細(xì)胞中，CpG島的高甲基化通常導(dǎo)致抑癌基因的失活，而去甲基化可激活抑癌基因的表達(dá)。在黃曲霉Aspergillus flavus和粗糙脈孢霉 Neurospora crassa中典型的DNA甲基化水平在0.25%~1.5%之間[13-14]。在同種真菌中不同的生長(zhǎng)時(shí)期，甲基化水平也不盡相同。比如在毛霉 Phycomyces blakesleeanus的菌絲體階段，其基因組甲基化水平約 0.48%，而在其孢子階段，其甲基化水平為2.9%[15]。雖然DNA甲基化是一種遺傳性狀，然而這種遺傳性狀卻不甚穩(wěn)定[16-17]。

1.2 組蛋白修飾

組蛋白是含量豐富的染色體相關(guān)蛋白，具有兩個(gè)重要的作用：作為核小體的組成部件，為DNA提供結(jié)合位點(diǎn)；另一個(gè)功能是它可以調(diào)控轉(zhuǎn)錄的起始。組蛋白的N-末端通過(guò)共價(jià)修飾作用發(fā)生甲基化、乙酰化、泛素化、SUMO化和磷酸化等翻譯后修飾，進(jìn)而形成豐富的組蛋白密碼。

組蛋白乙?；亲钤绫话l(fā)現(xiàn)的，也是目前研究得最深入的與轉(zhuǎn)錄有關(guān)的組蛋白修飾方式。組蛋白乙?；饕l(fā)生在組蛋白H3和H4的N-端尾部比較保守的賴氨酸殘基上，依靠組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(HAT) 和組蛋白去乙?；?(HDAC) 維持乙?；钠胶?。在正常情況下，組蛋白賴氨酸的氨基基團(tuán)存在質(zhì)子化現(xiàn)象，這促使帶正電荷的賴氨酸與帶負(fù)電荷的DNA因靜電效應(yīng)而緊密結(jié)合；相反，組蛋白尾部賴氨酸殘基被乙?；軌蚴菇M蛋白攜帶的正電荷量減少，降低其與帶負(fù)電荷 DNA 鏈的親和性，促使參與轉(zhuǎn)錄調(diào)控的各種蛋白因子與DNA結(jié)合[18]。根據(jù)賴氨酸與DNA鏈的親和力不同，而調(diào)控轉(zhuǎn)錄的“開(kāi)”“關(guān)”，最終控制基因的表達(dá)或沉默。

組蛋白甲基化是通過(guò)組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶(Histone methyltransferase，HMTs) 和去甲基化酶(Demethylase) 的相互作用，動(dòng)態(tài)地調(diào)節(jié)組蛋白的甲基化狀態(tài)，并且與其他功能蛋白的相互作用，來(lái)調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄激活或抑制生物學(xué)過(guò)程。與組蛋白賴氨酸乙?；龠M(jìn)基因表達(dá)不同，組蛋白賴氨酸甲基化對(duì)基因表達(dá)的影響比較復(fù)雜，它們中有些可以促進(jìn)基因表達(dá)，有些可以抑制基因表達(dá)，取決于它所位于的殘基情況。如在很多真核生物中，H3K9的甲基化通常是異染色質(zhì)形成的標(biāo)志，并且導(dǎo)致基因沉默[19]，但是在一些真菌中組蛋白甲基化是菌種正常生長(zhǎng)的必要條件，如在煙曲霉中，敲除編碼 H3K9甲基化酶的基因 (clrD) 會(huì)降低菌落的生長(zhǎng)半徑，推遲brlA的表達(dá)從而影響分生孢子的產(chǎn)生[20]；在粗糙脈孢霉中，H3K36甲基化是其正常發(fā)育所必需的[21]。

2 表觀遺傳修飾與次級(jí)代謝產(chǎn)物生物合成

研究發(fā)現(xiàn)真菌次級(jí)代謝生物合成基因簇常處于異染色質(zhì)狀態(tài)，并且位于端粒附近，其結(jié)構(gòu)基因可能受表觀遺傳調(diào)控。絲狀真菌基因組的 DNA甲基化、組蛋白的乙酰化和甲基化都與次級(jí)代謝產(chǎn)物的生物合成密切相關(guān)，不僅影響次級(jí)代謝產(chǎn)物的產(chǎn)量，還能激活大量沉默的次級(jí)代謝產(chǎn)物生物合成基因簇的表達(dá)。

2.1 組蛋白去乙酰化與次級(jí)代謝產(chǎn)物生物合成

表觀遺傳修飾對(duì)真菌次級(jí)代謝產(chǎn)物影響的直接證據(jù)來(lái)自通過(guò)分子遺傳學(xué)手段阻斷構(gòu)巢曲霉的3種類型的HDACs (HdaA，HosB，HstA)。構(gòu)巢曲霉能產(chǎn)生多種次級(jí)代謝產(chǎn)物，包括青霉素、norsolorinic acid和 terrequinone A。阻斷 hosB (真菌特異的HOS3-like HDAC) 和hstA (sirtuin的同源體) 對(duì)真菌次級(jí)代謝沒(méi)有顯著的影響，而阻斷hdaA (保守的class II HDAC) 后顯著地提高norsolorinic acid和青霉素的產(chǎn)量。同時(shí)失去這3種HDACs的突變株的norsolorinic acid產(chǎn)量進(jìn)一步提高，令人驚訝的是青霉素的產(chǎn)量卻沒(méi)有顯著地改變[22]。在上述的所有突變株中，terrequinone A的產(chǎn)量都沒(méi)有明顯的變化。HADCs對(duì)構(gòu)巢曲霉不同次級(jí)代謝產(chǎn)物產(chǎn)量的影響可能是與這 3種次級(jí)代謝產(chǎn)物生物合成簇在基因組上的位置有關(guān)。青霉素和norsolorinic acid的合成基因簇位于染色體Ⅵ和Ⅳ靠近端粒的100 kb以內(nèi)，并且其周圍含有保守的DNA重復(fù)序列，這些特征是亞端粒區(qū)域的典型特征。而terraquinone A的合成簇位于染色體Ⅴ的遠(yuǎn)端，離端粒的距離約700 kb。與構(gòu)巢曲霉類似，在煙曲霉A. fumigatus中敲除hdaA也可提高多種次級(jí)代謝產(chǎn)物的產(chǎn)量，對(duì)煙曲霉14個(gè)非核糖體肽合成酶 (NRPS) 進(jìn)行RT-PCR分析發(fā)現(xiàn)，HdaA對(duì)9個(gè)NRPS有調(diào)控作用，對(duì)包括制霉菌素在內(nèi)的 4個(gè) NRPS存在正調(diào)控作用，對(duì)另外 5個(gè)NRPS為負(fù)調(diào)控，但是通過(guò)分析14個(gè)NRPS基因與端粒位置的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，NRPS在染色質(zhì)上的定位與其是否受 hdaA調(diào)控沒(méi)有相關(guān)性[23]。因此，次級(jí)代謝生物合成基因簇在基因組位置是否具有表觀遺傳修飾的偏好，需要在更多的真菌系統(tǒng)中進(jìn)行深入研究。

2.2 組蛋白甲基化與次級(jí)代謝產(chǎn)物生物合成

組蛋白的甲基化是一種重要的表觀遺傳修飾，有廣泛的生物學(xué)功能。Bre2是釀酒酵母中催化組蛋白H3K4甲基化的含Set1的COMPASS復(fù)合物的一個(gè)組分。bre2在構(gòu)巢曲霉中的同源體是cclA。cclA阻斷突變株H3K4的二甲基化和三甲基化顯著降低，并伴隨著 H3K9的二甲基化和三甲基化降低。cclA阻斷突變株至少激活了 2條沉默基因簇的表達(dá)，產(chǎn)生 8種新化合物，包括 mondeictyphenone、幾種大黃素同系物、芳香聚酮F9775A和F9775B等[24]。

除了cclA外，在曲霉中還發(fā)現(xiàn)了一個(gè)可能的組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶 LaeA。LaeA是首先在曲霉中發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞核蛋白，含有一個(gè)保守的S腺苷甲硫氨酸的作用位點(diǎn)[25]。LaeA僅存在于絲狀真菌中，如曲霉(A. terreus，A. nidulans，A. fumigatus，A. flavus) 和青霉Penicillium chrysogenum，在釀酒酵母中則沒(méi)有發(fā)現(xiàn)laeA的存在。LaeA是一個(gè)重要全局調(diào)控因子，不僅控制了菌體形態(tài)而且決定了多種次級(jí)代謝產(chǎn)物的表達(dá)量。在土曲霉中，LaeA正調(diào)控洛伐他汀(Lovastatin) 的生物合成，當(dāng)敲除 laeA時(shí)，洛伐他汀的產(chǎn)量顯著降低；在構(gòu)巢曲霉中，LaeA不僅可以正調(diào)控sterigmatocystin和青霉素的生物合成，還可以調(diào)控異源表達(dá)的洛伐他汀生物合成基因簇的表達(dá)[2]。在構(gòu)巢曲霉中過(guò)表達(dá)laeA可導(dǎo)致ipnA (編碼異青霉素 N合成酶)、lovE (編碼洛伐他汀特異的Zn2 Cys6轉(zhuǎn)錄因子) 和lovC (編碼洛伐他汀聚酮合酶) 也隨之高表達(dá)，但是 stcU (編碼sterigmatocystin生物合成所必需的酶) 的表達(dá)量卻沒(méi)有變化；在土曲霉中過(guò)表達(dá)laeA導(dǎo)致洛伐他汀的量提高了400%到 700%[2,25]。通過(guò)比較構(gòu)巢曲霉 laeA過(guò)表達(dá)菌株和缺失菌株的代謝譜圖，成功地發(fā)現(xiàn)了編碼terrequinone A的生物合成基因簇[2]，而通過(guò)基因芯片分析煙曲霉的野生型和laeA阻斷突變株的轉(zhuǎn)錄譜發(fā)現(xiàn)，煙曲霉基因組中的22個(gè)次級(jí)代謝生物合成基因簇中的13個(gè)受LaeA的調(diào)控，包括正調(diào)控?zé)熐怪饕舅?膠黏毒素 (Gliotoxin) 的生物合成[26]。laeA 的阻斷突變株不僅次級(jí)代謝產(chǎn)物合成受到影響，還對(duì)真菌的形態(tài)分化產(chǎn)生影響。在液體培養(yǎng)基條件下，突變株的分生孢子的生長(zhǎng)受到影響，分生孢子表面突起明顯減少[27]。在產(chǎn)黃青霉中，laeA正調(diào)控青霉素和色素的生物合成并影響孢子的形成，過(guò)表達(dá) laeA能顯著地提高青霉素的產(chǎn)量[28]。鑒于LaeA在真菌次級(jí)代謝產(chǎn)物生物合成過(guò)程的重要作用，本實(shí)驗(yàn)室從產(chǎn)美伐他汀的橘青霉 Penicillium citrinum中克隆了laeA基因，序列分析顯示與產(chǎn)黃青霉的laeA有95%的同源性，并發(fā)現(xiàn)laeA的表達(dá)與美伐他汀的生物合成正相關(guān)[29]。盡管 LaeA對(duì)真菌的次級(jí)代謝有重要的影響，但是LaeA的具體作用機(jī)制還不甚清楚。由于LaeA的蛋白序列與組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶有同源性，提示 LaeA可能參與了組蛋白修飾；而且LaeA作用靶點(diǎn)大都位于基因組上的亞端粒區(qū)，因此可能通過(guò)染色體的重排來(lái)發(fā)揮作用。

2.3 組蛋白SUMO化與次級(jí)代謝產(chǎn)物生物合成

SUMO化是真核細(xì)胞中一種重要的翻譯后修飾，影響很多重要的細(xì)胞過(guò)程，如調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄和染色體的結(jié)構(gòu)。SUMO是類似泛素的小蛋白，能共價(jià)結(jié)合到很多蛋白質(zhì)上，包括組蛋白等。敲除構(gòu)巢曲霉基因sumO，可顯著影響該菌的次級(jí)代謝，其中asperthecin的表達(dá)量提高近200倍，而austinol，dehydroaustinol和 sterigmatocystin的表達(dá)量分別降低21倍、10倍和54倍。然而emericellamides的表達(dá)量沒(méi)有改變[30]。由于SUMO化的作用靶點(diǎn)的多樣性，還需要進(jìn)一步研究來(lái)確定SUMO化是直接作用次級(jí)代謝產(chǎn)物生物合成簇，還是通過(guò)未知的靶點(diǎn)從而間接影響次級(jí)代謝產(chǎn)物的生物合成。

3 化學(xué)表觀修飾劑在絲狀真菌次級(jí)代謝產(chǎn)物研究中的應(yīng)用

通過(guò)分子遺傳學(xué)手段直接阻斷和高表達(dá)表觀遺傳學(xué)靶點(diǎn)能夠有效地確定目的靶點(diǎn)與次級(jí)代謝生物合成之間的關(guān)系，提高抗生素的產(chǎn)量和發(fā)現(xiàn)新的次級(jí)代謝產(chǎn)物。然而，除了少數(shù)模式真菌 (如曲霉和青霉) 外，很多的絲狀真菌都缺乏高效的遺傳操作系統(tǒng)，因此在目前的技術(shù)條件下，很難使用分子遺傳學(xué)手段研究非模式真菌的表觀遺傳。隨著研究的深入，一系列的小分子物質(zhì)被篩選出來(lái)特異性地或者半特異性地抑制表觀遺傳修飾酶類，從而形成了一門新的學(xué)科——化學(xué)表觀遺傳學(xué) (Chemical epigenetics)。雖然這些小分子物質(zhì)都是用來(lái)針對(duì)人類疾病的重要靶點(diǎn)，但是它們?cè)诤芏嗾婢膶?duì)應(yīng)靶點(diǎn)上也有較好的效果。控制表觀遺傳靶點(diǎn)的小分子能夠影響多種生理過(guò)程，其中包括對(duì)次級(jí)代謝產(chǎn)物生物合成的調(diào)控。

3.1 DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑對(duì)次級(jí)代謝生物合成的影響

在真菌細(xì)胞中，DNA甲基化與去甲基化是受DNA甲基轉(zhuǎn)移酶和DNA去甲基化酶調(diào)控的一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡過(guò)程。利用DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑可激活真菌的沉默基因的表達(dá)，如利用 5雜氮胞苷、5雜氮脫氧胞苷兩種 DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑激活了裂褶菌Schizophyllum commune[31]和粗糙脈胞菌中的潮霉素抗性基因[32]，黃孢原毛平革菌 Phanerochaete chrysosporium中的腐草霉素抗性基因[33]。Mooibroek等[31]先后使用了5種DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，5雜氮胞苷、5雜氮脫氧胞苷、甲硫腺苷、西奈芬凈、S-腺苷高半胱氨酸，分別對(duì)12種真菌，包括2種曲霉 (A. flavus，A. westerdijkiae)，1種枝孢霉Cladosporium cladosporioides， 1 種 粘 帚 霉Clonostachys sp.，1種膠孢殼Diatrype sp.，2種青霉(產(chǎn)黃青霉和桔青霉)，一種根霉 Rhizopus sp.，1種輪枝菌Verticillium psalliotae和3株未鑒定的真菌進(jìn)行表觀遺傳修飾。結(jié)果顯示12種真菌中的11種對(duì)表觀遺傳修飾有反應(yīng)，提高了部分次級(jí)代謝產(chǎn)物的產(chǎn)量，并可能激活了新的化合物合成。選擇其中的兩株真菌 (C. cladosporioides和Diatrype sp.) 進(jìn)行大規(guī)模發(fā)酵，結(jié)果表明使用 5雜氮胞苷誘導(dǎo) C. cladosporioides得到了未誘導(dǎo)菌株本身不產(chǎn)生的氧脂素 (Oxylipin)，誘導(dǎo)Diatrype sp.得到了兩種新型糖基化聚酮化合物。上述研究表明5雜氮胞苷作為DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑可提高多種真菌中的次級(jí)代謝產(chǎn)物產(chǎn)量和獲取新型化合物，也證明了利用小分子的 DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑作為真菌新型化合物開(kāi)發(fā)的工具具有很大的可行性。

3.2 組蛋白去乙?；敢种苿?duì)次級(jí)代謝生物合成的影響

組蛋白的乙?；杉せ畛聊?，促進(jìn)基因的轉(zhuǎn)錄與表達(dá)，因此通過(guò)小分子化學(xué)試劑抑制組蛋白的去乙?；岣呓M蛋白乙酰化水平，有可能促進(jìn)基因的表達(dá)。使用不同的組蛋白去乙?；敢种苿┓謩e作用上述的 12種真菌，結(jié)果表明曲古柳菌素A (Trichostatin A) 和伏立諾他 (Suberoylanilide hydroxamic acid ，SAHA)有較好的提高已有次級(jí)代謝產(chǎn)物表達(dá)和激活新的次級(jí)代謝產(chǎn)物合成的能力。Williams等使用SAHA誘導(dǎo)C. cladosporioides得到了7種首次在該菌中發(fā)現(xiàn)的perylenequionone化合物[34]。Henrikson等新近使用 SAHA誘導(dǎo)黑曲霉也獲得了全新的天然產(chǎn)物Nygerone A[35]。進(jìn)一步的轉(zhuǎn)錄譜研究表明，黑曲霉培養(yǎng)基中添加SAHA大幅上調(diào)了14個(gè)生物合成基因簇的表達(dá)，其中13個(gè)基因簇位于端粒附近1.5 Mb內(nèi)[36]，這與HADCs突變所獲得的結(jié)論一致，說(shuō)明組蛋白乙?；瘜?duì)黑曲霉次級(jí)代謝生物合成基因簇的調(diào)節(jié)具有較強(qiáng)的能力并且可能有位置上的偏好。

4 展望

使用重要表觀遺傳修飾酶類的小分子抑制劑和通過(guò)分子遺傳學(xué)手段直接控制表觀遺傳修飾酶類的表達(dá)水平是目前采用的兩種主要方法。這兩種方法各有利弊，都成功地獲得了新的次級(jí)代謝產(chǎn)物。使用小分子抑制劑的方法操作簡(jiǎn)單，投入成本低，適用于模式真菌以及遺傳背景模糊的真菌，能夠進(jìn)行高通量的篩選。然而其缺點(diǎn)也很明顯，很多真菌對(duì)小分子抑制劑有抗性作用，并且通過(guò)這種方法實(shí)現(xiàn)的表觀遺傳修飾，在傳代中很不穩(wěn)定。相比之下，通過(guò)分子水平的操作來(lái)進(jìn)行表觀遺傳修飾，遺傳穩(wěn)定性大大提高，但是這種方法十分繁瑣，并且要求對(duì)菌株的遺傳背景有充分的了解，具有相應(yīng)的技術(shù)平臺(tái)，因此該種方法不容易實(shí)現(xiàn)和普及?？蓪⒍呓Y(jié)合起來(lái)，先使用小分子抑制劑來(lái)測(cè)試表觀遺傳修飾是否可以影響次級(jí)代謝產(chǎn)物的生物合成，然后可通過(guò)分子水平操作來(lái)靶向改變表觀遺傳酶類的表達(dá)，以達(dá)到提高目的代謝產(chǎn)物的表達(dá)水平和獲取新化合物的目的。

表觀遺傳研究是近年來(lái)生命科學(xué)領(lǐng)域研究熱點(diǎn)，在植物、動(dòng)物、人類疾病幾個(gè)方面已取得較大進(jìn)展，我國(guó)已于2009年啟動(dòng)了重大研究計(jì)劃《細(xì)胞編程和重編程的表觀遺傳機(jī)制》，新近2011年植物表觀遺傳機(jī)制也納入了重大研究計(jì)劃中。真菌作為真核生物的大類群和新藥開(kāi)發(fā)重要資源，其表觀遺傳研究剛剛起步，我們有理由相信，對(duì)真菌表觀遺傳學(xué)的深入研究不僅會(huì)豐富和推動(dòng)真核生物表觀遺傳學(xué)的內(nèi)容和發(fā)展，也會(huì)極大地促進(jìn)真菌系統(tǒng)進(jìn)化的研究和基因沉默問(wèn)題的解決，更會(huì)為新藥開(kāi)發(fā)提供更多的先導(dǎo)化合物，以增加我國(guó)創(chuàng)制原創(chuàng)新藥的競(jìng)爭(zhēng)力。

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