缺血性腦卒中臨床研究回顧2010

孫奉輝，于逢春*，胡文立

(1北京市海淀醫(yī)院，北京100080;2首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院)

近10 a來，隨著循證醫(yī)學(xué)的興起和對(duì)腦血管病臨床研究投入的加大，腦血管病研究領(lǐng)域的大型隨機(jī)臨床試驗(yàn)也越來越多，這些研究結(jié)果的發(fā)表，對(duì)指導(dǎo)臨床實(shí)踐起到了不可估量的作用?，F(xiàn)就2010年缺血性腦卒中救治領(lǐng)域中的一些臨床研究作一回顧。

1 缺血性卒中急性期治療

2010年發(fā)表于《Lancet》雜志上有關(guān)靜脈溶栓的匯總分析為4.5 h的溶栓治療提供了循證醫(yī)學(xué)的一級(jí)證據(jù)［1］。結(jié)果顯示，改良Rankin評(píng)分(mRS)、治療病死率、聯(lián)合終點(diǎn)和顱內(nèi)出血并發(fā)癥，都是以270min(即4.5 h)為截?cái)帱c(diǎn)。因此，基于臨床和CT平掃選擇的缺血性卒中患者，在發(fā)病4.5 h內(nèi)可以從重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)治療中獲益。匯總分析的結(jié)果提示，為達(dá)到治療獲益最大化，應(yīng)該采取所有努力以縮短啟動(dòng)治療的延誤。該分析還首次證實(shí)，發(fā)病超過4.5 h，溶栓治療危害超過獲益。

2 缺血性卒中的預(yù)防

2.1 抗血小板聚集治療 近年來，關(guān)于抗血小板聚集藥物預(yù)防卒中的臨床試驗(yàn)或薈萃分析強(qiáng)調(diào)了早期聯(lián)合應(yīng)用和長(zhǎng)期應(yīng)用的重要性。2010年缺血性卒中和短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)24 h內(nèi)早期應(yīng)用阿司匹林和緩釋雙嘧達(dá)莫隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)(EARLY)顯示，小卒中/TIA后24 h內(nèi)早期使用阿司匹林+緩釋雙嘧達(dá)莫有降低血管事件風(fēng)險(xiǎn)的趨勢(shì)［2］。2010年《Lancet》發(fā)表的聯(lián)合快速評(píng)估以預(yù)防早期復(fù)發(fā)研究(FASTER)和EARLY分析表明［2］:卒中后24 h內(nèi)早期聯(lián)合治療預(yù)防卒中顯著優(yōu)于阿司匹林單藥治療。2010年的氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林與單用阿司匹林對(duì)于有大動(dòng)脈狹窄和微栓子信號(hào)的急性卒中或TIA患者減少梗死的療效比較研究(CLAIR)［3］顯示，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療組，治療第2天腦動(dòng)脈系統(tǒng)微栓子(MES)的陽性率顯著降低達(dá)42%，治療7 d，進(jìn)一步降低MES陽性率達(dá)54.4%，均明顯優(yōu)于單用阿司匹林組。2008年，全球最大的卒中二級(jí)預(yù)防研究—卒中二級(jí)預(yù)防有效性試驗(yàn)(PROFESS)［4］研究發(fā)現(xiàn)，雙嘧達(dá)莫緩釋劑聯(lián)合阿司匹林與氯吡格雷(75mg/d)最終的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)基本一致，但氯吡格雷更加安全，因?yàn)槠涑鲅宰渲邪l(fā)生率(0.4%)僅為雙嘧達(dá)莫緩釋劑聯(lián)合阿司匹林的1/2(0.8%)。因此2010年《Lancet》最新薈萃分析［5］:氯吡格雷降低缺血性事件相對(duì)危險(xiǎn)高達(dá)22%，顯著優(yōu)于阿司匹林(13%)。另外，2008年發(fā)表的西洛他唑與阿司匹林在缺血性卒中二級(jí)預(yù)防中的應(yīng)用研究顯示，對(duì)中國(guó)缺血性卒中二級(jí)預(yù)防患者，西洛他唑至少與阿司匹林同樣有效，而出血更少。2010年發(fā)表的雙盲CSPS-2研究納入2 757例非心源性卒中患者，結(jié)果顯示在日本患者中，西洛他唑組卒中發(fā)生低于阿司匹林組，其中嚴(yán)重出血并發(fā)癥(顱內(nèi)出血或需要住院的其他出血)明顯少于阿司匹林組［6］。雖然目前證據(jù)已經(jīng)顯示西洛他唑優(yōu)于阿司匹林，但是該藥物的不良反應(yīng)較多，而且發(fā)生率較高，如頭痛高達(dá)23.4%，可能會(huì)限制其臨床的廣泛使用。

2.2 高血壓治療 盎格魯—斯堪地那維亞心臟結(jié)果試驗(yàn)—降壓分支(ASCOT-BPLA)［7］試驗(yàn)是一項(xiàng)比較β受體阻滯劑(阿替洛爾)與鈣離子通道阻滯劑(氨氯地平)的大型隨機(jī)試驗(yàn)，該研究結(jié)果表明，與阿替洛爾比較，氨氯地平為基礎(chǔ)的治療方案在預(yù)防卒中、冠脈事件方面的作用比單純根據(jù)平均血壓降低所預(yù)期的作用更強(qiáng)。因此，在降壓的幅度之外，如何能更有效地減少卒中的發(fā)生，成為近期學(xué)術(shù)探討的熱點(diǎn)。2010年對(duì)ASCOT-BPLA進(jìn)行了回顧分析性分析［8］，認(rèn)為阿替洛爾組與氨氯地平組對(duì)同一患者變異性的影響是相反的，且這種作用不受平均血壓影響;氨氯地平組降低事件率不能完全由平均血壓或其他危險(xiǎn)因素的變化來解釋，但可以用藥物對(duì)隨診間平均收縮壓(SBP)的變異性的影響來解釋;平均血壓控制良好，但SBP變異性很高的患者發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)比SBP變異性較低的患者高5倍。同年，Rothwell等［9］提出，平均血壓具有一定的局限性，血壓的不穩(wěn)定性和變異性與心腦血管事件也密切相關(guān)。英國(guó)TIA阿司匹林研究(UK-TIA)、歐洲卒中預(yù)防研究(ESPS-1)、荷蘭TIA等研究均顯示，收縮壓變異性(SBP-SD)越大，卒中風(fēng)險(xiǎn)越高。研究者認(rèn)為，相對(duì)于血壓平均值，血壓變異性(BPV)具有更強(qiáng)的卒中和冠脈事件風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)價(jià)值，尤其是對(duì)于輕中度高血壓患者。這種預(yù)測(cè)效應(yīng)在卒中一級(jí)預(yù)防和卒中二級(jí)預(yù)防都是成立的［8］。因此，在整個(gè)2010年的各種心腦血管疾病的大型國(guó)際學(xué)術(shù)會(huì)議上，各國(guó)專家對(duì)血壓變異性進(jìn)行了廣泛而深入地探討，并提出BPV將成為高血壓治療的下一個(gè)重要目標(biāo)。不同降壓藥物對(duì)BPV影響決定心血管事件獲益的差異，這對(duì)于我們?cè)谂R床當(dāng)中選擇何種降壓藥物來預(yù)防卒中提供了重要的依據(jù)［10］。

2.3 降脂治療 他汀治療不但能夠降低卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，還能夠改善卒中患者的預(yù)后。他汀治療改善卒中患者預(yù)后具有多種不同機(jī)制，包括改善側(cè)枝循環(huán)、提高血流、直接神經(jīng)保護(hù)作用、穩(wěn)定血管斑塊、誘導(dǎo)新血管生成、促進(jìn)神經(jīng)重塑和突觸形成等。盡管他汀治療能夠降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，改善卒中患者的預(yù)后，但是肝功能受損被認(rèn)為是他汀藥物的主要毒副作用。2010年《Lancet》發(fā)表的希臘阿托伐他汀和冠心病評(píng)估研究帶來了令人興奮的結(jié)果，入選該研究中437名冠心病合并輕中度肝功能異常的患者，其中治療組227例患者接受他汀治療(平均24mg/d)，對(duì)照組210例患者未接受他汀治療;結(jié)果治療組的肝酶水平降低，而對(duì)照組肝酶水平反而升高。因此，他汀治療能夠改善輕中度肝酶升高患者的肝功能，《Lancet》發(fā)表的同期述評(píng)認(rèn)為他汀治療安全，無需監(jiān)測(cè)肝功能。

2.4 管理動(dòng)脈粥樣硬化 2010年Spence等［11］在卒中預(yù)防—?jiǎng)用}粥樣硬化研究中心(SPARC)中提出了卒中治療的新觀念:他提出卒中的治療應(yīng)從治療危險(xiǎn)因素轉(zhuǎn)變到管理血管動(dòng)脈粥樣硬化管理的模式上來。同年，Spence等［12］的另一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，2003年之前，檢測(cè)到微栓子的患者的比例是12.6%，而2003年之后是3.7%;在2003年之前，發(fā)生卒中、死亡和心肌梗死的患者的比例是17.6%，而2003年之后是5.6%，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這進(jìn)一步說明管理動(dòng)脈粥樣硬化對(duì)于卒中治療的重要性。

2.5 頸動(dòng)脈狹窄患者的非藥物治療 頸動(dòng)脈狹窄的非藥物治療一直是爭(zhēng)論不休的問題，傳統(tǒng)的治療方式一直是頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)(CEA)，之后出現(xiàn)了頸動(dòng)脈成形和支架術(shù)(CAS)。由于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的問題，指南一直推薦CEA是頸動(dòng)脈狹窄的標(biāo)準(zhǔn)治療，CAS一直沒有獲得指南的一級(jí)推薦。2010年《NEJM》發(fā)表了頸動(dòng)脈血管再通內(nèi)膜剝脫術(shù)與支架比較研究(CREST)的結(jié)果［13］。在此之前，頸動(dòng)脈支架試驗(yàn)選擇的對(duì)象都是外科高危人群。CREST研究第一次采用非外科高危人群，比過去做的頸動(dòng)脈支架試驗(yàn)更加意義重大。采用了前瞻、多中心、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、盲法判定，即開放的盲法試驗(yàn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組主要終點(diǎn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，CEA和CAS有相同的凈預(yù)后;盡管各自風(fēng)險(xiǎn)不同，但CAS有較低的心肌梗死發(fā)生率，CEA有較低的卒中風(fēng)險(xiǎn);年輕患者(70歲以下)接受CAS獲益更多;年長(zhǎng)患者(70歲及以上)接受CEA獲益更多。在有經(jīng)驗(yàn)的中心，CEA和CAS可有更低的圍手術(shù)期并發(fā)癥，有更好的預(yù)后。事實(shí)證明，在新版指南中，CAS在二級(jí)預(yù)防的地位明顯提高。綜合幾個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)于癥狀性患者，CEA的短期療效優(yōu)于CAS，但是中期療效兩者無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，長(zhǎng)期療效二者可能有相同的臨床預(yù)后。

3 小結(jié)

與2009年相比，2010年的缺血性腦卒中臨床研究有了新的突破與進(jìn)展，隨之2011年美國(guó)缺血性卒中/TIA卒中預(yù)防指南進(jìn)行了更新。根據(jù)這些臨床研究，缺血性腦卒中急性期的救治及二級(jí)預(yù)防有了新的詢證醫(yī)學(xué)依據(jù)，對(duì)于指導(dǎo)臨床實(shí)踐意義重大。我們期待著2011年有更多的臨床試驗(yàn)的研究結(jié)果發(fā)表。

［1］Lam CK，Yoo T，Hiner B，et al.Embolus extravasation is an alternative mechanism for cerebral microvascular recanalization［J］.Nature，2010，465(7297):478-482.

［2］Dengler R，Diener HC，Schwartz A，et al.Early treatment with aspirin plus extended-release dipyridamole for transient ischaemic attack or ischaemic stroke within 24 h of symptom onset(EARLY trial):a randomised，open-label，blinded-endpoint trial［J］.Lancet Neurol，2010，9(2):159-166.

［3］Wong KS，Chen C，F(xiàn)u J，et al.Clopidogrel plus aspirin versus aspirin alone for reducing embolisation in patients with acute symptomatic cerebral or carotid artery stenosis(CLAIR study):a randomised，open-label，blinded-endpoint trial［J］.Lancet Neurol，2010，9(5):489-497.

［4］Sacco RL，Diener HC，Yusuf S，et al.Aspirin and extended-release dipyridamole versus clopidogrel for recurrent stroke ［J］.N Engl J Med，2008，359(12):1238-1251.

［5］Hankey GJ，Eikelboom JW.Antithrombotic drugs for patients with ischaemic stroke and transient ischaemic attack to prevent recurrent major vascular events［J］.Lancet Neurol，2010，9(3):273-284.

［6］Hinohara Y，Katayama Y，Uchiyama S，et al.Cilostazol for prevention of secondary stroke(CSPS 2):an aspirin-controlled，doubleblind，randomised non-inferiority trial［J］.Lancet Neurol，2010，9(10):959-968.

［7］Dahlof B，Sever PS，Poulter NR，et al.Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required，in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm(ASCOT-BPLA):a multicentre randomised controlled trial［J］.Lancet，2005，366(9489):895-906.

［8］Rothwell PM，Howard SC，Dolan E，et al.Effects of beta blockers and calcium-channel blockers on within-individual variability in blood pressure and risk of stroke［J］.Lancet Neurol，2010，9(5):469-480.

［9］Rothwell PM.Limit ations of the usual bloodpressure hypothesis and importance of variability， instability， and episodic hypertension［J］.Lancet，2010，375(9718):938-948.

［10］Webb AJ，F(xiàn)ischer U，Mehta Z，et al.Effects of antihypertensivedrug class on interindividual variation in blood pressure and risk of stroke:a systematic review and meta-analysis［J］.Lancet，2010，375(9718):906-915.

［11］Spence JD，Hackam DG.Treating arteries instead of risk factors:a paradigm change in management of atherosclerosis ［J］.Stroke，2010，41(6):1193-1199.

［12］Spence JD，Coates V，Li H，et al.Effects of intensive medical therapy on microemboli and cardiovascular risk in asymptomatic carotid stenosis［J］.Arch Neurol，2010，67(2):180-186.

［13］Brott TG，Hobson RW 2nd，Howard G，et al.Stenting versus endarterectomy for treatment of carotid-artery stenosis［J］.N Engl J Med，2010，363(1):11-23.