尼妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱加順鉑方案治療晚期胰腺癌臨床療效觀察

秦 苑,任 東,范宇飛,劉曉林,李定綱

(1.北京市海淀醫(yī)院腫瘤血液科,北京,100080;2.北京市燕化醫(yī)院腫瘤科,北京,102500)

胰腺癌是目前己知的惡性程度最高的消化道腫瘤之一,其病死率幾乎等于發(fā)病率,并躍居我國死亡原因的第6～7位[1]。筆者采用尼妥珠單抗聯(lián)合GP方案治療晚期胰腺癌(APC),獲得了較好的臨床療效,現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

2007年5月～2010年8月本院共收治16例住院APC患者。男10例,女6例,年齡36～72歲,中位年齡54.9歲。其中胰頭癌13例,胰體尾癌3例。初治患者12例,復(fù)治4例。美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)癌癥分期:Ⅲ期 7例,Ⅳ期9例。5例經(jīng)組織病理確診,11例依據(jù)臨床特征、影像學(xué)及腫瘤相關(guān)抗原定量臨床診斷。ZPS評分0～1分,均為有可測量病灶的患者。

采用尼妥珠單抗聯(lián)合GP方案治療,具體方法如下:第l天化療前1 h將尼妥珠單抗(商品名:泰欣生)200 mg稀釋于250 mL 0.9%的氯化鈉溶液中,靜脈滴注,時間不少于60 min,每周1次,連用8周,以后同樣劑量每2周靜脈滴注1次,直至疾病進展。GEM(商品名:健擇)800～1 000 mg/m2,吉西他濱(FDR)10 mg/(m2·min)靜脈滴注,第1、8天;順鉑(CDDP)30 mg/m2,靜脈滴注,第2～4天;21天為l個周期?；熎陂g每周檢測血常規(guī),每周期結(jié)束前后復(fù)查肝功能、腎功能,若出現(xiàn)Ⅲ級及以上白細胞及中性粒細胞減少,常規(guī)給予粒細胞集落刺激因子(G-CSF)支持治療。

標準采用RECIST 1.0評價標準,分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進展(PD),以CR+PR的百分比計算有效率(RR),CR+PR+SD百分比計算疾病控制率(DCR)。進行療效評價時主要采用CT測量目標病灶大小。治療2個周期評價療效。

2 結(jié) 果

2.1 完成治療情況

本組16例患者接受尼妥珠單抗靜脈滴注共190次,平均11.88次;共完成化療65個療程,其中完成2個療程者1例,3個療程者1例,4個療程者10例,5個療程者4例,平均 4.06個周期。

2.2 不良反應(yīng)

臨床上觀察到的不良反應(yīng)主要是化療過程中出現(xiàn)的消化道反應(yīng)和骨髓抑制。消化道反應(yīng)包括惡心、嘔吐和食欲減退等,Ⅰ級8例,Ⅱ級有5例,經(jīng)過對癥治療后癥狀明顯減輕;骨髓抑制Ⅰ級7例,Ⅱ級2例,Ⅲ級血小板減少2例。

1例患者在第1次輸注尼妥珠單抗過程中出現(xiàn)發(fā)熱,體溫高達39℃,經(jīng)對癥處理后當天恢復(fù)正常。1例患者接受第4次尼妥珠單抗治療后,出現(xiàn)皮膚散發(fā)紅色小丘疹,無瘙癢,經(jīng)對癥處理5 d左右皮損消失。

2.3 臨床療效

患者隨訪截止到2010年12月。16例近期療效評價:CRO例,PR8例,SD 5例,PD 3例。其中4例復(fù)治患者中1例PR,2例SD,1例PD。RR 50%,DCR 81%。ZPS改善的有10例,不變5例,惡化1例。

3 討 論

盡管在APC的治療中,GEM單藥被認為可以有效緩解癥狀和延長生存期,被廣泛接受的治療APC的標準一線治療方案,但療效仍不理想,臨床受益率僅23.8%,中位生存期5.65個月和1年生存率18%[2]。GP方案治療APC的有效率為9%～26%,PFS為3.6～5.4個月,OS為5.6～8.2個月,DCR為70.4%[3]。

放化療聯(lián)合靶向藥物是APC治療的主要探索方向[4]。目前與胰腺癌治療相關(guān)的靶向藥物主要有表皮生長因子受體(EGFR)阻斷劑、抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)單克隆抗體等。

EGFR在多種腫瘤中均呈過表達,在胰腺癌中過表達率為30%～50%[5]。其過表達與腫瘤細胞的增生、血管形成和浸潤轉(zhuǎn)移密切相關(guān),且提示預(yù)后不良。阻斷EGFR及其下游通路是治療腫瘤的途徑之一,針對EGFR通路的抑斷劑主要有兩類,一類是針對胞內(nèi)區(qū)的小分子酪氨酸激酶抑制劑,如吉非替尼(gefitinib)和埃羅替尼(erlotinib)等;另一類是阻斷EGFR胞外受體功能區(qū)的單克隆抗體,如西妥昔單抗(cetuximab)和尼妥珠單抗等。其中,厄洛替尼(erlotinib)與GEM聯(lián)合已被證實具有延長胰腺癌患者生存期的作用[6]。而研究GEM 聯(lián)合西妥昔單抗一線治療APC的Ⅲ期臨床研究S0205結(jié)果顯示,聯(lián)合組與GEM單藥組的MST分別為6.3個月和5.9個月,2組的客觀反應(yīng)率和PFS也接近,差異無統(tǒng)計學(xué)意義,在EGFR表達陽性的亞組中聯(lián)合組同樣未顯示出優(yōu)越性。

尼妥珠單抗通用名為重組人源化抗人表皮生長因子受體單克隆抗體,是我國第一個人源化單克隆抗體藥物,具有人源性、高選擇性和半衰期長的特點。能夠競爭性抑制內(nèi)源性配體與EGFR的結(jié)合,通過抑制酪氨酸激酶的激活,阻斷由EGFR介導(dǎo)的下游信號傳導(dǎo)通路,從而抑制腫瘤細胞增生,促進腫瘤細胞凋亡,抑制血管生成以及增加放化療敏感性。目前尼妥珠單抗已用于多項臨床試驗,結(jié)果表明,尼妥珠單抗聯(lián)合放療或化療治療頭頸部腫瘤、腦部惡性腫瘤、非小細胞肺癌、結(jié)直腸腫瘤可提高化療或放療的療效[6]。一項德國的II期臨床試驗[7]顯示,54例一線治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移胰腺癌患者,每周靜脈滴注尼妥珠單抗200 mg,連續(xù)6周,然后每3周1次,直至疾病進展。結(jié)果CR 0,PR 0,SD 6例。所有患者的中位PFS是6.7周,SD患者為19.2周,中位OS為 18.1周,1年的 PFS率為 10.3%。與GEM聯(lián)合的Ⅲ期臨床試驗正在進行中。本試驗采用尼妥珠單抗聯(lián)合GP化療用于治療APC,結(jié)果也顯示近期較好療效。

在采用其他EGFR抑制劑的治療過程中,痤瘡樣皮損是常見的不良反應(yīng)[7-8]。本組僅發(fā)現(xiàn)1例患者發(fā)生Ⅰ級皮損,考慮這主要是因為尼妥珠單抗與抗原具有中等強度的親和力,此特點決定了尼妥珠單抗能夠選擇性地結(jié)合到EGFR表達較高的腫瘤細胞表面,而正常組織中EGFR表達水平低,與尼妥珠單抗結(jié)合少,并且結(jié)合不穩(wěn)定,所以正常組織受累程度也較少。本試驗所出現(xiàn)的疲乏、白細胞及血小板減少、惡心嘔吐等,均主要為化療的不良反應(yīng),說明尼妥珠單抗用于治療胰腺癌是安全可靠的。

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