獸用藥物與機(jī)體免疫的關(guān)系

王延樹，劉浩

（瑞普（保定）生物藥業(yè)有限公司，河北保定 071000 ）

大多數(shù)抗微生物藥物或其代謝產(chǎn)物通過(guò)改變產(chǎn)生免疫應(yīng)答的多個(gè)環(huán)節(jié)，有增強(qiáng)或減弱動(dòng)物機(jī)體免疫功能的能力，進(jìn)而產(chǎn)生對(duì)抗體有利或不利的影響。這種免疫調(diào)節(jié)作用為在獸醫(yī)臨床上選擇和合理用藥提供科學(xué)依據(jù)，避免因?yàn)E用免疫抑制作用的藥物帶來(lái)的損害，發(fā)揮其免疫增強(qiáng)作用藥物的藥效，從而趨利避害，更好的為畜牧業(yè)服務(wù)。

一、免疫增強(qiáng)類藥物

1．硒。硒是維持機(jī)體正常生命活動(dòng)所必需的微量元素，在體內(nèi)以多種生物活性形式參與機(jī)體生理功能的調(diào)節(jié)，其中重要功能就是增強(qiáng)機(jī)體的免疫力，促進(jìn)B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗體。已研發(fā)的納米硒對(duì)小鼠免疫系統(tǒng)的保護(hù)已取得較理想結(jié)果。

2.維生素。VA、VE 對(duì)動(dòng)物具有免疫增強(qiáng)作用。VE具有佐劑作用，當(dāng)用VE油代替滅活油苗中的礦物油時(shí)，能使抗體滴度產(chǎn)生更快更高。研究認(rèn)為VE可通過(guò)改變機(jī)體免疫細(xì)胞的數(shù)量，以及對(duì)機(jī)體內(nèi)分泌的調(diào)控而影響其免疫系統(tǒng)，高劑量的VE可提高機(jī)體應(yīng)激前后的免疫功能。另外，VE和硒具有協(xié)同作用，單獨(dú)或聯(lián)用可增強(qiáng)抗體應(yīng)答能力。

有報(bào)道稱飼喂VA缺乏的日糧可使雞胸腺和法氏囊發(fā)育受阻萎縮，外周血淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率降低，白細(xì)胞及淋巴細(xì)胞數(shù)減少，血清抗體濃度下降，高劑量VA可顯著降低大腸桿菌導(dǎo)致的死亡，增強(qiáng)體液免疫反應(yīng)和巨噬細(xì)胞的吞噬能力，并使新城疫抗體滴度提高，補(bǔ)體及溶菌酶活性升高，維持最佳免疫反應(yīng)的VA需要量遠(yuǎn)高于維持最佳生產(chǎn)性能的需要量。

3.黃芪。作為免疫增強(qiáng)劑或免疫調(diào)節(jié)劑，中草藥黃芪具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，其卓越的雙向調(diào)節(jié)功能和較小的毒副作用已得到普遍的認(rèn)可。有人從黃芪中提煉出黃芪黃酮、皂苷、多糖和揮發(fā)油4種成分，分別進(jìn)行免疫功能測(cè)定，發(fā)現(xiàn)4種成分對(duì)正常小鼠均有不同程度的免疫增強(qiáng)作用。其中以黃芪皂苷的免疫增強(qiáng)作用最為突出。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，黃芪不同成分的免疫增強(qiáng)活性強(qiáng)弱不同,在2.5～250 μg/ml 的濃度范圍內(nèi)，黃芪黃酮、皂苷和揮發(fā)油均表現(xiàn)為顯著的雙向免疫調(diào)節(jié)作用，黃芪多糖表現(xiàn)明顯的濃度依賴性作用方式。另外，還發(fā)現(xiàn)黃芪黃酮、皂苷的免疫增強(qiáng)作用強(qiáng)于多糖，單獨(dú)對(duì)黃芪皂苷的免疫功能進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)它能促進(jìn)小鼠T、B淋巴細(xì)胞的增殖和抗體生成。

4.左旋咪唑。左旋咪唑不僅具有廣譜的驅(qū)蟲效果，而且還是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)具有免疫調(diào)節(jié)作用的化學(xué)合成物。左旋咪唑能使抗胸腺依賴性和抗非胸腺依賴性抗原抗體滴度明顯升高。給雞注射新城疫I系苗的同時(shí)服用左旋咪唑能增強(qiáng)免疫效果；進(jìn)行馬立克氏病疫苗免疫的同時(shí)應(yīng)用左旋咪唑，可明顯促進(jìn)馬立克氏病疫苗接種雞的細(xì)胞和體液免疫功能，用藥后外周血T淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化明顯增強(qiáng)，血清內(nèi)抗馬立克氏病毒特異性抗體明顯升高。左旋咪唑的免疫調(diào)節(jié)活性機(jī)理有三方面：(1)它具有擬膽堿能樣活性(與咪唑基團(tuán)有關(guān))；(2)它能誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生各種淋巴因子；(3)它的代謝產(chǎn)物具有清除自由基功能。

5.轉(zhuǎn)移因子。轉(zhuǎn)移因子是從淋巴細(xì)胞或淋巴組織、脾、扁桃體等制備的核酸肽。是由T淋巴細(xì)胞釋放的一種能轉(zhuǎn)移致敏信息的可透析小分子物質(zhì)，它無(wú)抗原性。但它能夠特意地將供體細(xì)胞的免疫信息轉(zhuǎn)移給受體，使受體的淋巴細(xì)胞增殖分化為致敏淋巴細(xì)胞，從而增強(qiáng)受體的免疫功能。被譽(yù)為T細(xì)胞活性的觸發(fā)劑、細(xì)胞免疫的增強(qiáng)劑、細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)劑和干擾素產(chǎn)生啟動(dòng)劑，具有傳遞免疫信息、激發(fā)免疫細(xì)胞活性、增強(qiáng)機(jī)體特異性和非特異性細(xì)胞免疫功能的作用。也有研究提出它不僅是一種細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)劑，同時(shí)也參與體液免疫。

二、免疫抑制類藥物

1.磺胺類藥物?；前奉愃幬锬芨蓴_過(guò)氧化氫的產(chǎn)生，使多型核白細(xì)胞(PMN)隨過(guò)氧化酶-過(guò)氧化氫-鹵化物系統(tǒng)作用減弱，從而使殺菌作用和巨噬細(xì)胞功能減弱。近年來(lái)許多學(xué)者采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)巨噬細(xì)胞功能，基本原理為巨噬細(xì)胞在吞噬過(guò)程中出現(xiàn)呼吸爆發(fā)，產(chǎn)生的過(guò)氧化氫和超氧陰離子等活性氧代謝產(chǎn)物(ROS)，不僅與細(xì)胞內(nèi)殺菌作用密切相關(guān)，而且能激發(fā)細(xì)胞某些物質(zhì)發(fā)光，通過(guò)這種方法發(fā)現(xiàn)磺胺類藥物能抑制PMN的化學(xué)發(fā)光，進(jìn)而抑制巨噬細(xì)胞吞噬作用。

2.喹諾酮類。獸醫(yī)上常用的喹諾酮類藥物有環(huán)丙沙星、恩諾沙星、諾氟沙星、氧氟沙星等，一般而言，該類藥物對(duì)PMN趨化、吞噬及殺菌作用無(wú)直接影響。但Kubo等發(fā)現(xiàn)氧氟沙星、環(huán)丙沙星、氟羅沙星通過(guò)增強(qiáng)彈性蛋白酶C的活力，增強(qiáng)化學(xué)發(fā)光，而洛美沙星、司帕沙星則抑制化學(xué)發(fā)光。亞治療濃度的諾氟沙星能刺激IgM抗體的合成，在超劑量時(shí)能降低抗體的含量。卿柳庭等通過(guò)治療劑量的環(huán)丙沙星對(duì)育成豬免疫功能影響的研究發(fā)現(xiàn)，植物血凝素(PHA)刺激豬淋巴細(xì)胞體外增殖能力和遲發(fā)型皮膚超敏反應(yīng)（DTH），于給藥后第7天極顯著高于對(duì)照組(P <0.01)；補(bǔ)體總活性于給藥后第7天極顯著降低，血清中IgG的含量于給藥后第14天顯著低于對(duì)照組。后來(lái)，又通過(guò)環(huán)丙沙星對(duì)豬鏈球菌免疫反應(yīng)的影響研究，發(fā)現(xiàn)環(huán)丙沙星在作用于病原體的同時(shí)，也增強(qiáng)機(jī)體的細(xì)胞免疫功能和補(bǔ)體總活性，卻對(duì)IgG合成有抑制作用。

3.氨基甙類。氨基甙類抗生素都有氨基部分和非糖部分的甙元結(jié)合而成，包括鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素、壯觀霉素及阿米卡星等。一般而言，該類藥物在治療濃度時(shí)對(duì)巨噬細(xì)胞趨化、吞噬殺菌均具有抑制作用。鏈霉素和卡那霉素對(duì)正常及免疫缺陷的小鼠的體液免疫和細(xì)胞免疫均具有抑制作用，而慶大霉素則抑制正常小鼠的免疫功能。蔡少華等發(fā)現(xiàn)丁胺卡那霉素能降低肺炎大鼠原已降低的巨噬細(xì)胞吞噬功能，同時(shí)降低ADCC活性。由于ADCC活性主要反映K細(xì)胞、巨噬細(xì)胞膜FC受體數(shù)量和活力，所以認(rèn)為丁胺卡那霉素的主要抑制部位也是FC受體。

4.四環(huán)素類。四環(huán)素類包括四環(huán)素、金霉素、土霉素及人工半合成的強(qiáng)力霉素等。四環(huán)素類對(duì)多型核白細(xì)胞(PMN)趨化、吞噬殺菌均具有抑制作用，只是程度不同而已，該作用除與鈣、鎂離子結(jié)合外，也與抑制細(xì)胞色素氧化酶的合成及胞內(nèi)藥物蓄積，使呼吸酶受抑制有關(guān)。1979年Thong等比較了四環(huán)素、土霉素和強(qiáng)力霉素對(duì)植物血凝素(PHA)誘導(dǎo)的淋轉(zhuǎn)作用，發(fā)現(xiàn)都有抑制作用，其中強(qiáng)力霉素的抑制作用最強(qiáng)。Nikolow等的研究證明四環(huán)素、土霉素及金霉素都能抑制脾臟脾小結(jié)中抗體形成，其中金霉素的抑制能力最強(qiáng)。張日俊等報(bào)道了飼用金霉素對(duì)肉仔雞免疫系統(tǒng)生長(zhǎng)發(fā)育及免疫反應(yīng)的研究，發(fā)現(xiàn)隨著金霉素添加量的增加，肉仔雞胸腺、脾臟和法氏囊的萎縮程度逐漸增加。飼料里添加50 mg/kg金霉素能抑制T細(xì)胞和B細(xì)胞的增殖，添加150 mg/kg金霉素組雞外周血T淋巴細(xì)胞對(duì)有絲分裂原ConA或PHA的反應(yīng)性以及B淋巴細(xì)胞對(duì)絲裂原LPS的反應(yīng)性明顯低于對(duì)照組。金霉素對(duì)肉仔雞免疫器官發(fā)育，T、B淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化和增殖以及體液免疫反應(yīng)都有顯著的抑制作用，并隨劑量的增加而加強(qiáng)。

5.氯霉素類。氯霉素的免疫抑制作用在20世紀(jì)60年代初就已發(fā)現(xiàn)，5.0～50 μg/mL的氯霉素可抑制淋巴細(xì)胞再次應(yīng)答，氯霉素還抑制淋巴細(xì)胞向母細(xì)胞分化、增殖，但不抑制淋巴因子的產(chǎn)生。金久善等發(fā)現(xiàn)，給肉用雞長(zhǎng)期使用氯霉素，對(duì)體液免疫和細(xì)胞免疫、免疫器官、紅細(xì)胞、白細(xì)胞生成等有明顯的抑制和損害作用。通過(guò)測(cè)定RBC-CR1花環(huán)率和RBC-IC花環(huán)率的變化，研究氯霉素對(duì)小鼠紅細(xì)胞免疫粘附能力的影響。發(fā)現(xiàn)300 mg/kg和600 mg/kg劑量給予氯霉素能顯著抑制小鼠紅細(xì)胞免疫粘附功能，兩種花環(huán)率同時(shí)下降屬于原發(fā)性紅細(xì)胞免疫功能低下，其原因可能是氯霉素用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，引起造血機(jī)能抑制所致。氟苯尼考是新型的獸醫(yī)專用氯霉素類廣譜抗菌藥物，邱銀生等報(bào)道了氯霉素、甲砜霉素和氟苯尼考對(duì)牛中性核白細(xì)胞的吞噬功能的影響實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)氟苯尼考不能抑制其吞噬功能。通過(guò)氟苯尼考對(duì)虹鱒魚免疫應(yīng)答影響的研究，發(fā)現(xiàn)氟苯尼考對(duì)抗體的產(chǎn)生和循環(huán)白細(xì)胞的含量沒(méi)有顯著的影響。通過(guò)BHV-1疫苗及同時(shí)作用氟苯尼考對(duì)牛免疫作用的影響實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)使用氟苯尼考對(duì)免疫調(diào)節(jié)作用不顯著。

6.抗真菌類藥物。該類藥物獸醫(yī)常用的有兩性霉素B、制霉菌素、灰黃霉素、克霉唑等。兩性霉素B及其甲酯在低濃度時(shí)抑制巨噬細(xì)胞的粘附作用，在高濃度時(shí)則增強(qiáng)粘附作用。兩性霉素B和制霉菌素能抑制PMN的趨化功能，其機(jī)制可能是阻斷了趨化因子與受體的結(jié)合。兩性霉素B也能抑制T細(xì)胞的增殖分化，且與劑量呈線性依賴關(guān)系，但有報(bào)道兩性霉素B的脂質(zhì)體則無(wú)抑制作用。

7.腎上腺皮質(zhì)激素類藥物。皮質(zhì)激素類藥物地塞米松、氫化可的松、可的松、強(qiáng)的松等具有抗炎、抗過(guò)敏、抗毒素、抗應(yīng)激作用，而且有很好的退燒作用，因而廣泛應(yīng)用于獸醫(yī)臨床。它的這些作用實(shí)際上把抑制免疫反應(yīng)包含于其中了。糖皮質(zhì)激素對(duì)免疫過(guò)程的許多環(huán)節(jié)均有抑制作用：（1）抑制巨噬細(xì)胞對(duì)抗原的吞噬和處理；（2）阻礙淋巴細(xì)胞增殖；（3）促進(jìn)致敏淋巴細(xì)胞溶解；（4）大劑量糖皮質(zhì)激素能抑制由B細(xì)胞轉(zhuǎn)化成漿細(xì)胞的過(guò)程，使抗體生成減少，干擾體液免疫；（5）消除免疫炎癥。

8.抗病毒類藥物。常用的抗病毒藥物有金剛烷胺和利巴韋林。1981年P(guān)eary等年發(fā)現(xiàn)利巴韋林能直接抑制體液免疫反應(yīng)。陳其御等報(bào)道5μm ol/L的利巴韋林即可顯著抑制小鼠脾細(xì)胞NK活性，還發(fā)現(xiàn)利巴韋林能顯著抑制ConA誘導(dǎo)的小鼠脾細(xì)胞干擾素及IL-2的產(chǎn)量，與地塞米松合用對(duì)NK細(xì)胞活性的抑制有相加作用，與γ干擾素合用則為拮抗作用。后來(lái)又有報(bào)道利巴韋林可使小鼠脾臟T細(xì)胞對(duì)ConA的增殖反應(yīng)明顯降低，表明該藥可抑制細(xì)胞免疫反應(yīng)。同時(shí)還可使幼鼠胸腺發(fā)育受抑制，胸腺萎縮，重量減輕，從而間接影響體液免疫功能。以小鼠脾臟B細(xì)胞對(duì)LPS的增殖反應(yīng)作為體液免疫的指標(biāo)，觀察到利巴韋林對(duì)體液免疫也有抑制作用。利巴韋林還可使小鼠腹腔巨噬細(xì)胞吞噬雞紅細(xì)胞的百分率和吞噬指數(shù)降低，表明該藥對(duì)非特異性免疫也有抑制作用。

另外，弱毒疫苗前后2～3 d，應(yīng)避免使用對(duì)免疫疫苗敏感的藥物?？傊诳刮⑸锼幬锇l(fā)揮治療作用的同時(shí)，應(yīng)該充分發(fā)揮該類藥物的免疫增強(qiáng)作用，盡最大可能降低免疫抑制作用的影響，從而趨利避害。