中藥注射劑不良反應(yīng)的原因分析

北京市石景山區(qū)藥品檢驗(yàn)所（100043）郅亞西

近年來(lái)，中藥注射劑無(wú)論是從品種還是從數(shù)量上都有很大的發(fā)展。然而，隨著中藥注射劑臨床應(yīng)用的日趨廣泛，由此引起藥物不良反應(yīng)（ADR）的報(bào)道逐年增多,其嚴(yán)重程度往往高于中藥其他傳統(tǒng)劑型，筆者對(duì)中藥注射液不良反應(yīng)的主要原因進(jìn)行淺析，以引起對(duì)中藥注射液ADR的重視。

1 中藥注射劑不良反應(yīng)的表現(xiàn)

目前臨床上常用的清開(kāi)靈、魚(yú)腥草、刺五加、舒血寧、丹參、穿琥寧、茵梔黃、葛根素、莪術(shù)油、柴胡等注射液，幾乎每一種都出現(xiàn)過(guò)不同種類(lèi)和程度的不良反應(yīng)。中藥注射劑ADR常常涉及多系統(tǒng)、多器官。其中主要表現(xiàn)在免疫系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等疾病，臨床表現(xiàn)為心律失常、心功能衰竭、再生障礙性貧血、溶血、呼吸困難、急性肺水腫、急性腎功能衰竭等。

2 中藥注射劑引起不良反應(yīng)的原因

2.1 中藥注射劑本身的因素

2.1.1 藥物因素 由于中草藥成分復(fù)雜，有效成分、不明成分及雜質(zhì)在多數(shù)情況下難以區(qū)分，造成提取純度難以達(dá)到要求。中草藥中含有多種有機(jī)大分子物質(zhì)，如鞣酸、蛋白質(zhì)、皂苷、生物堿等，這些物質(zhì)是導(dǎo)致不良反應(yīng)的一個(gè)重要原因。另外很多中草藥成分本身就是致敏物質(zhì)。

穿琥寧注射液是穿心蓮內(nèi)酯化學(xué)修飾后制成的微黃色滅菌注射液。該藥物分子量較大，易引起變態(tài)反應(yīng)。張春濱[1]等人比較了精制前后的穿琥寧注射液原料藥致豚鼠不良反應(yīng)的區(qū)別，發(fā)現(xiàn)該藥精制前可使小鼠發(fā)生一級(jí)過(guò)敏反應(yīng)、腹瀉，而精制后小鼠無(wú)過(guò)敏反應(yīng)、腹瀉。證實(shí)了穿琥寧制劑的不良反應(yīng)是其原料不純?cè)斐傻?，為其在臨床安全應(yīng)用提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

2.1.2 附加劑因素 在注射劑制備過(guò)程中，為了保證制劑的穩(wěn)定性，需加入各種附加劑，如增溶劑、乳化劑、助懸劑、抗氧劑、抑菌劑、止痛劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑等。這些物質(zhì)均有可能引發(fā)不良反應(yīng)。如含酚性成分的注射劑，若加入了吐溫-80，則其會(huì)與酚基結(jié)合成膠團(tuán)，而降低了殺菌力，影響臨床療效。再如向含堿性成分的中藥注射劑中加入鹽酸普魯卡因，會(huì)產(chǎn)生沉淀，增加了注射液中的微粒量，使刺激性增強(qiáng)，療效降低，引發(fā)不良反應(yīng)[2]。

2.1.3 制劑工藝因素 中藥注射劑在提取、精制過(guò)程中，難免會(huì)混有可能產(chǎn)生變應(yīng)性反應(yīng)的物質(zhì)或雜質(zhì)，如蛋白質(zhì)、鞣質(zhì)、樹(shù)脂、色素、淀粉等。而制備過(guò)程中提純、雜質(zhì)去除及微?？刂贫紩?huì)直接影響臨床療效甚至引發(fā)不良反應(yīng)。中藥成分復(fù)雜，其制劑的純度、有效成分的變化及機(jī)體的吸收利用等問(wèn)題，均有可能導(dǎo)致不良反應(yīng)，尤其是某些藥物的蛋白成分，對(duì)人體來(lái)講屬于異型蛋白，可產(chǎn)生抗原-抗體反應(yīng)。如清開(kāi)靈注射液含有水牛角鹿茸精等成分，其含有的異型蛋白具有抗原性，容易產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)[3]。

另外，一些中藥注射劑的生產(chǎn)廠家技術(shù)不成熟，造成個(gè)別批號(hào)藥液純度欠佳，從而引起各種不良反應(yīng)。

2.2 中藥注射劑使用環(huán)節(jié)中的因素

2.2.1 辨證用藥因素 中醫(yī)治病講究辨證施治，素有“熱則寒之，寒則熱之，虛則補(bǔ)之，實(shí)則泄之”的治療原則。中藥注射劑的使用自然要在中醫(yī)辨證論治的基礎(chǔ)上進(jìn)行。中藥的作用則決于藥性，制成注射劑后依然如此。這提示臨床醫(yī)生在選擇用藥之前首先要確定兩個(gè)問(wèn)題：一是審清病情癥候的陰陽(yáng)性質(zhì)；二是辨明擬用藥物的寒熱屬性，二者缺一不可。

脈絡(luò)寧注射液主清熱養(yǎng)陰、活血化瘀，對(duì)陰虛血熱血瘀的中風(fēng)患者效果很好，而對(duì)于痰濕偏盛的中風(fēng)患者效果不佳，且不良反應(yīng)較多。清開(kāi)靈注射劑具有清熱解毒、醒神開(kāi)竅之功，用于急性熱病即實(shí)證效果較好，對(duì)脾胃虛弱即虛證效果就差。炎癥疾病屬熱證，但熱證有濕熱、溫?zé)?、暑熱之分，不可混為一談。炎癥疾病或中風(fēng)，如不具備熱證特點(diǎn)，或?yàn)闈駸岜憩F(xiàn)，則應(yīng)視為不符合清開(kāi)靈注射液的適應(yīng)癥，是不可以亂用清開(kāi)靈注射液的，否則，寒藥作用于機(jī)體，使寒者更寒，從而引發(fā)一系列不良反應(yīng)[4]。

2.2.2 給藥途徑因素 中藥注射劑給藥途徑有靜脈注射（分為靜脈推注和靜脈輸注）、肌內(nèi)注射、穴位注射和瘤腔注射等。每種中藥注射液的給藥途徑都是確定的，使用時(shí)如果不按照其規(guī)定用藥，很可能會(huì)造成嚴(yán)重不良反應(yīng)。柴胡注射液對(duì)流行性感冒病毒有較強(qiáng)的抑制作用，臨床上廣泛使用的柴胡注射液提示說(shuō)明，僅供肌內(nèi)注射。若誤將肌注柴胡注射液靜脈滴注，藥物直接入血，大劑量柴胡皂苷使血中皮質(zhì)酮增多，利尿、排鉀作用增強(qiáng)，導(dǎo)致鉀丟失增加，患者出現(xiàn)急性低血鉀癥[5]。而靜脈滴注柴胡注射液，會(huì)引起患兒廣泛血管內(nèi)皮損傷，造成大面積瘀血斑，血壓下降，微循環(huán)障礙，最終導(dǎo)致死亡[6]。

2.2.3 聯(lián)合用藥的影響 臨床上有時(shí)為了控制某種疾病的發(fā)生與發(fā)展，常給患者同時(shí)使用多種藥物進(jìn)行治療。聯(lián)合用藥若充分發(fā)揮了藥物的協(xié)同作用，則可以達(dá)到更好的療效。但有時(shí)聯(lián)合用藥的療效并不確定，在某些情況下甚至是有害的。

多項(xiàng)研究表明，由于中藥注射劑成分復(fù)雜，在與中藥或西藥聯(lián)合使用的情況下，易產(chǎn)生配伍變化，影響藥物療效，也更易發(fā)生藥物不良反應(yīng)。有報(bào)道稱，丹參注射液合用黃芪注射液可導(dǎo)致腰背劇痛。該例患者以前無(wú)藥物過(guò)敏史，既往無(wú)腎絞痛史，曾單用丹參注射液或黃芪注射液，未見(jiàn)任何不適，用丹參注射液和黃芪注射液混合靜滴后短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)腰背部劇痛應(yīng)與兩藥合用有關(guān)，其原因不明，有待進(jìn)一步研究[7]。郭賀[8]指出環(huán)丙沙星與魚(yú)腥草合用會(huì)導(dǎo)致過(guò)敏性休克，可能是由于中西藥注射劑配伍后，不溶性微粒增加，導(dǎo)致發(fā)熱或過(guò)敏反應(yīng)，或者由于pH值改變而影響成分的穩(wěn)定進(jìn)而引起的不良反應(yīng)。因此，聯(lián)合用藥要慎重。

2.2.4 輸液配伍的影響 大部分中藥注射劑都是通過(guò)靜脈滴注進(jìn)入患者體內(nèi)的，這就需要將藥液與一定體積的輸液配伍，配伍后輸液的pH可能會(huì)發(fā)生變化，藥液中的某些成分如鞣質(zhì)、蛋白質(zhì)、淀粉等會(huì)因pH的改變而析出，導(dǎo)致輸液中不溶性微粒增加，而引發(fā)不良反應(yīng)。

黃青萍[9]利用ZW-4D型注射液微粒分析儀和pHS-2C型精密酸度計(jì)測(cè)定燈盞花素注射液、參脈注射液、血塞通注射液、穿琥寧注射液分別與10%葡萄糖及0.9%氯化鈉配伍后輸液的微粒數(shù)及pH，并與配伍前10%葡萄糖和0.9%氯化鈉溶液的微粒數(shù)及pH相比較，發(fā)現(xiàn)輸液中加入中藥注射液后不溶性微粒增加，其中，參麥注射液、燈盞花素注射液、穿琥寧注射液不溶性微粒數(shù)超過(guò)規(guī)定范圍，其原因有待進(jìn)一步研究。

2.3 患者個(gè)體差異 中藥含有可引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)的物質(zhì)如蛋白質(zhì)等，過(guò)敏體質(zhì)的患者用藥后會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。具有過(guò)敏性體質(zhì)的患者出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)通常與藥品質(zhì)量及用藥劑量無(wú)關(guān)，在正常劑量或小于正常劑量的情況下即可發(fā)生嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)。既往有藥物過(guò)敏史的患者，發(fā)生過(guò)敏的機(jī)率相當(dāng)高，故此類(lèi)高敏體質(zhì)患者在注射用藥時(shí)，除了要先進(jìn)行皮試，確定不會(huì)發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，還應(yīng)加強(qiáng)臨床監(jiān)護(hù)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題。

另外，嬰幼兒臟器發(fā)育不全、老年人臟器功能下降，其對(duì)藥物代謝能力低于正常人，機(jī)體耐受力不高，易發(fā)生中毒和過(guò)敏反應(yīng)，應(yīng)謹(jǐn)慎用藥。

2.4 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)因素 中藥注射劑現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求過(guò)低，使中藥注射劑的質(zhì)量難以保證。如清開(kāi)靈注射液由膽酸、珍珠母、梔子、水牛角等8味藥組成，所含藥效成分復(fù)雜，但中國(guó)藥典2010年版只以膽酸、梔子苷、黃芩苷的含量作為測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于其它成分則未做要求?！吨袊?guó)藥典》對(duì)小針劑不溶性微粒的檢查未做要求。但在比較中藥與西藥注射劑的不溶性微粒后,發(fā)現(xiàn)中藥注射劑中大于2～5μm的不溶性微粒較西藥注射劑多[10]。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不完善是造成中藥注射劑不良反應(yīng)的重要隱患。

3 中藥注射劑不良反應(yīng)的防范

中藥注射劑不良反應(yīng)產(chǎn)生的原因多而復(fù)雜，要防范不良反應(yīng)的發(fā)生，有賴于醫(yī)、藥、護(hù)、監(jiān)的密切配合。

醫(yī)生要嚴(yán)格掌握所用中藥注射劑的適應(yīng)癥、劑量、禁忌癥、療程，根據(jù)患者的病情來(lái)合理用藥，防止藥物誤用、濫用。對(duì)肝病和腎病患者，除選用對(duì)肝腎功能無(wú)害的藥物外，還應(yīng)根據(jù)患者的具體情況選用適當(dāng)?shù)膭┝?。醫(yī)生在設(shè)計(jì)處方時(shí)，應(yīng)根據(jù)患者的具體情況，辨證施治，嚴(yán)格控制劑量，慎重聯(lián)合用藥。對(duì)老年人、兒童、孕婦用藥尤須謹(jǐn)慎。用藥前，醫(yī)師應(yīng)仔細(xì)詢問(wèn)病人過(guò)敏史，對(duì)過(guò)敏性體質(zhì)的病人應(yīng)慎用或不用中藥注射劑。

藥學(xué)工作者應(yīng)加強(qiáng)中藥注射劑的質(zhì)量研究，分析導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生的藥物、制劑的因素，改進(jìn)中藥注射劑質(zhì)量，完善中藥注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

有關(guān)部門(mén)應(yīng)加強(qiáng)收集各類(lèi)注射劑的資料，掌握該藥的用法和不良反應(yīng)信息，及時(shí)提供給臨床醫(yī)生和護(hù)士；建立健全不良反應(yīng)監(jiān)控機(jī)制，及時(shí)與醫(yī)生、護(hù)士及中藥注射劑生產(chǎn)廠家交流并協(xié)助處理藥物發(fā)生的不良反應(yīng)，并及時(shí)上報(bào)給藥品不良反應(yīng)中心。同時(shí)還應(yīng)注意該類(lèi)藥品上市后的再評(píng)價(jià)，不斷提高該類(lèi)藥品的質(zhì)量和療效，使中藥注射劑在臨床用藥方面更加合理、規(guī)范、有效。