普瑞巴林在帶狀皰疹后神經(jīng)痛中的應(yīng)用

李 杰，燕 瑋，王曉天

帶狀皰疹是由水痘—帶狀皰疹病毒引起，以局部神經(jīng)受累及其所支配的皮膚、黏膜上發(fā)生皰疹或丘疹，并伴明顯神經(jīng)痛為主要表現(xiàn)的急性皰疹性病毒性皮膚病［1］。在皮損消退后，神經(jīng)痛仍然持續(xù)存在，稱帶狀皰疹后神經(jīng)痛(PHN)。30%～50%的中老年人于皮疹完全消退后，頑固性后遺神經(jīng)痛可持續(xù)數(shù)月或更久。疼痛的嚴(yán)重程度、性質(zhì)及頻率因人而異，可呈針刺樣、刀割樣或燒灼樣，輕微的接觸刺激就能誘發(fā)疼痛的痛覺超敏，嚴(yán)重影響患者的飲食和睡眠［2］。目前認(rèn)為，PHN是周圍神經(jīng)損傷的結(jié)果，與中樞神經(jīng)系統(tǒng)信號(hào)處理的變化有關(guān)，即有外周機(jī)制和中樞機(jī)制同時(shí)參與［3］。

1 PHN的發(fā)病機(jī)制

PHN的發(fā)病機(jī)制可能有5點(diǎn):①在外周神經(jīng)系統(tǒng)，由于致炎物質(zhì)的集聚，形成神經(jīng)源性炎癥，周圍神經(jīng)元自發(fā)放電閾值降低，軸突末端又長(zhǎng)出軸突支芽，使得周圍神經(jīng)元對(duì)刺激呈超常反應(yīng)，易于自發(fā)放電。Rowbotham［4］觀察到，PHN患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)同樣受到廣泛而嚴(yán)重的損害，不僅包括后根神經(jīng)節(jié)的脫水、WaHefim退變、明顯的囊性變和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞數(shù)目顯著減少，而且還伴有髓鞘的粗神經(jīng)纖維軸減少及膠原化。初級(jí)傳入神經(jīng)纖維損傷后，幸存的初級(jí)傳入神經(jīng)纖維與脊髓疼痛信號(hào)傳遞神經(jīng)元形成新的連接，脊髓處于高激惹狀態(tài)。②痛覺超敏皮膚傷害性感受器被選擇性削弱，在PHN患者疼痛部位的皮膚表皮和真皮上層，皮神經(jīng)分布密度降低，這與溫度感覺功能的喪失有重要的關(guān)系，并與運(yùn)動(dòng)性機(jī)械痛覺超敏(輕度的運(yùn)動(dòng)性機(jī)械刺激卻產(chǎn)生嚴(yán)重疼痛)的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)［5］。③神經(jīng)受損后，交感神經(jīng)系統(tǒng)可與傳入神經(jīng)元形成異常耦聯(lián)，交感系統(tǒng)的活動(dòng)可進(jìn)一步引發(fā)致敏傷害感受器的活動(dòng)，增加痛覺和痛覺敏感。這種病理性的相互作用是通過交感神經(jīng)系統(tǒng)末梢所釋放的去甲腎上腺素和傳入神經(jīng)膜上新發(fā)現(xiàn)的受體起作用的。④傷害感受器功能亢進(jìn)使中樞致敏，α、β-機(jī)械感受器具有激活中樞疼痛信號(hào)神經(jīng)元的功能［6］。⑤帶狀皰疹并發(fā)癥中有許多精神癥狀出現(xiàn)，臨床資料表明［7］，25%的患者出現(xiàn)失眠，20%有精神痛苦，而老年人伴失眠者更多。精神治療在PHN治療中起著重要的作用。

2 普瑞巴林治療PHN的機(jī)制

普瑞巴林是新型γ-氨基丁酸(GABA)受體激動(dòng)劑，2003年8月由輝瑞公司在美國提出注冊(cè)申請(qǐng)，2004年12月美國FDA批準(zhǔn)將其用于糖尿病性外周神經(jīng)痛和帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛，是美國和歐洲認(rèn)證用于治療這兩種疾病的首個(gè)藥物［8］。目前，普瑞巴林已在歐洲、加拿大、墨西哥以及美國等40多個(gè)國家獲準(zhǔn)應(yīng)用于神經(jīng)性疼痛［9］。

2.1 普瑞巴林的作用機(jī)制 普瑞巴林主要作用于突觸前α2-δ亞單位，這是一個(gè)廣泛分布在外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的電壓依賴性鈣離子通道，其上調(diào)在神經(jīng)超敏化進(jìn)程中發(fā)揮重要作用［9］。因此，普瑞巴林可以通過對(duì)α2-δ亞單位的作用抑制神經(jīng)元興奮性，在不改變正常神經(jīng)功能的同時(shí)減少異位激活。表明普瑞巴林可以抑制PHN患者某些被激活興奮的神經(jīng)元，減少疼痛信號(hào)的產(chǎn)生。普瑞巴林與α2-δ亞單位有力結(jié)合，調(diào)節(jié)神經(jīng)末梢鈣離子內(nèi)流，從而減少很多神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，包括谷氨酸、去甲腎上腺素、多巴胺以及P物質(zhì)［10］。抑制了腎上腺和交感神經(jīng)的過度興奮，從而減少興奮信號(hào)傳入中樞。而P物質(zhì)是一種從外周到中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳送疼痛沖動(dòng)和某些癢感覺的主要化學(xué)中介物［11］，它的產(chǎn)生減少能有效減輕疼痛。

2.2 普瑞巴林具有治療抑郁和調(diào)節(jié)睡眠的作用

有研究表明，普瑞巴林能增加健康志愿者慢波睡眠，還能顯著增加Ⅲ～Ⅴ睡眠階段持續(xù)的時(shí)間，同時(shí)減少夜間覺醒［12］。PHN患者經(jīng)常因疼痛難以入睡，而睡眠不佳又直接影響病情的恢復(fù)導(dǎo)致惡性循環(huán)，普瑞巴林可以終止這種循環(huán)，通過減少疼痛產(chǎn)生和促進(jìn)睡眠以減輕患者的痛苦。

3 普瑞巴林與藥物的相互作用及不良反應(yīng)

3.1 普瑞巴林與藥物的相互作用 普瑞巴林不被細(xì)胞色素 P450系統(tǒng)代謝，因此，很少與其他藥物發(fā)生相互作用。體外研究顯示，PGB濃度為1 000 μmol/L時(shí)對(duì) CYP1A2、2A6、2C9、2C19、2D6和2El或3A4無抑制作用;也不影響抗癲疒間癇藥(如丙戊酸鈉、苯妥英鈉、拉莫三嗪、酰胺咪嗪、苯巴比妥、托吡酯)、口服避孕藥、口服降糖藥、利尿劑、胰島素等的藥動(dòng)學(xué)［6］。本品與氧可酮同用時(shí)，其識(shí)別功能降低，運(yùn)動(dòng)功能損傷增強(qiáng);與勞拉西泮和乙醇也有相加作用［7］。

3.2 普瑞巴林的不良反應(yīng) 普瑞巴林能改變神經(jīng)遞質(zhì)傳遞，可引起各種中樞神經(jīng)的不良反應(yīng)。大多數(shù)患者的不良反應(yīng)為輕到中度，最常見的為頭暈 (5.8%)、嗜睡 (2.9%)、共濟(jì)失調(diào)(2.5%)［13］。此外，還有周圍水腫、體重增加、頭痛和口干［14］。有出現(xiàn)肌陣攣和男性乳房發(fā)育的報(bào)道［15］，還有在突然停用普瑞巴林后出現(xiàn)腦?。?6］和胼胝體水腫［17］的個(gè)案報(bào)道。另一項(xiàng)對(duì)健康志愿者的研究表明，普瑞巴林對(duì)認(rèn)知及心理活動(dòng)的影響微乎其微，即其中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)很小［18］。

3.3 相關(guān)研究 Van Seventer等［13］評(píng)估了2次/d使用普瑞巴林75、150、300 mg和安慰劑的PHN患者之間療效和安全性的差別。和安慰劑組相比，所有劑量的普瑞巴林在減少疼痛方面都有效。在治療組中最易導(dǎo)致停藥的不良反應(yīng)是頭暈、嗜睡和共濟(jì)失調(diào)。Sabatowsk等［19］評(píng)估了普瑞巴林治療PHN患者的療效和安全性。與安慰劑組相比，接受普瑞巴林150 mg/d或300 mg/d治療患者的平均疼痛評(píng)分顯著下降。最常見的副作用是頭暈、嗜睡、外周性水腫、頭疼和口干。Dworkin等［20］進(jìn)行了一項(xiàng)針對(duì)PHN的持續(xù)8周多中心、平行對(duì)照的隨機(jī)雙盲臨床研究。普瑞巴林治療組疼痛較安慰劑治療組患者顯著減輕。由于頭暈、嗜睡等不良反應(yīng)，32%的患者停止使用普瑞巴林。

總之，普瑞巴林作為神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)劑在臨床治療PHN患者取得了較好的療效，且具有較好的耐藥性。因此，普瑞巴林在治療PHN方面為臨床提供了新的治療選擇，特別是對(duì)用其他治療無效或不能耐受的患者。

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