脂聯(lián)素抗腫瘤效應及其機制研究*

王 鵬 王慶寶

(泰山醫(yī)學院，山東 泰安 271016)

脂聯(lián)素(adiponectin)是一類主要由脂肪組織分泌的蛋白質，具有調節(jié)糖脂代謝、抗炎和抗動脈粥樣硬化等多種功能，在代謝綜合征的發(fā)生和發(fā)展過程中起著重要的作用。近年來的研究表明，脂聯(lián)素與腫瘤特別是與肥胖相關的生殖系統(tǒng)和消化系統(tǒng)的腫瘤密切相關。對脂聯(lián)素作用的機制研究表明，脂聯(lián)素可通過多條信號通路發(fā)抑制腫瘤細胞生長增殖、誘導癌細胞凋亡，也可以通過增強胰島素敏感性、抗炎和抗血管形成發(fā)揮抗腫瘤效應。

1 血漿脂聯(lián)素的存在形式及其受體

人脂聯(lián)素基因定位于3q27，大小為17 kb，由3個外顯子和2個內含子組成。人脂聯(lián)素單體由244個氨基酸殘基組成(鼠類同源物由247個氨基酸殘基組成)，與C1q、TNF-α等具有相似的結構，屬于可溶性防御性膠原家族成員[1]。脂聯(lián)素主要由四個結構域構成：氨基末端的信號肽區(qū)、一小段非螺旋區(qū)(不同的種屬之間此區(qū)的結構完全不同)、由22個氨基酸殘基組成的膠原結構域以及羧基端的球形結構域[2]，其中球形結構域比全長脂聯(lián)素在調節(jié)糖、脂代謝方面具有更強的生物學作用，是脂聯(lián)素主要的功能結構域，又稱為球形脂聯(lián)素(gobular adiponectin，gAd)[3]。

脂聯(lián)素單體只存在于脂肪細胞中，單體只有形成多聚體后才能被分泌至細胞外。脂聯(lián)素在血清中有三種不同的多聚體形式：三聚體(trimer)、六聚體(hexamer)和高分子量型(high molecular weight, HMW)[4，5]。不同形式的多聚體可能具有不同的細胞內信號傳遞途徑，所起的生物學作用也不盡相同[6，7]。

脂聯(lián)素的生物學作用是通過與特異性受體相結合來完成的。2003年Yamauchi等應用分子克隆技術確定脂聯(lián)素受體(adeponectin receptor，AdipoR)存在兩種異構體，分別稱為脂聯(lián)素受體1(AdipoR1)和脂聯(lián)素受體2(AdipoR2)，其編碼基因分別位于染色體1p36和12p13。AdipoR1主要在骨骼肌中表達，與gAd的親和力較高；AdipoR2主要在肝臟中表達，與全長脂聯(lián)素的親和力較高。脂聯(lián)素受體的拓撲結構與G蛋白相似，均為七次跨膜，但與G蛋白結構的最大不同為脂聯(lián)素受體的N末端位于細胞內，而C末端位于細胞外[8]。

2 脂聯(lián)素與惡性腫瘤的相關研究

近年來的研究表明，血漿脂聯(lián)素水平與惡性腫瘤、尤其是肥胖相關的惡性腫瘤發(fā)病率呈負相關，預示著血清低脂聯(lián)素水平可能是腫瘤發(fā)生的一個新的危險因子。

1.1脂聯(lián)素與乳腺癌

肥胖是公認的乳腺癌發(fā)病的危險因素，絕經后女性反映肥胖的各項指標如體質量指數(shù)(body mass index, BMI)、體重、腰臀比均與乳腺癌的發(fā)生呈正相關[9]。這是因為女性絕經后卵巢停止產生雌激素，循環(huán)中的雌激素主要由脂肪組織的基質細胞合成。肥胖婦女產生雄(甾)烯二酮并將其轉變成雌激素的能力增加，絕經后血清雌激素濃度升高，因此會促進乳腺癌的。Miyoshi等人發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者的血漿脂聯(lián)素水平較健康對照者降低(P< 0.01)，低濃度和中濃度組較高濃度組乳腺癌的發(fā)生率明顯升高[10]，而且低血漿脂聯(lián)素組乳腺癌更大，病理分級更高，提示腫瘤更具侵襲性。Pfeiler等觀察了乳腺癌患者體內AdipoR表達和胰島素抵抗的關系，發(fā)現(xiàn)AdipoR2的表達與淋巴血管及血管瘤的侵襲力有顯著的正相關[11]。Kang等對韓國41例乳腺癌患者和43例年齡和體脂相匹配的正常對照者的研究發(fā)現(xiàn)，低脂聯(lián)素水平可使乳腺癌的淋巴結轉移顯著增加[12]，國內也有學者得出了相似的結論[13]。

1.2脂聯(lián)素與子宮內膜癌

2003年Pet ridou等發(fā)現(xiàn)，在小于65歲的婦女中，血漿脂聯(lián)素水平每增加一個標準差，其患子宮內膜癌的風險就會降低50%左右，提示脂聯(lián)素水平與子宮內膜癌的發(fā)病風險呈負相關[14]。Soliman等人也發(fā)現(xiàn)，低脂聯(lián)素水平的婦女子宮內膜癌的發(fā)病風險可增加17倍，低脂聯(lián)素水平且高BMI的婦女子宮內膜癌的發(fā)病風險可增加6倍以上[15]。Rzepka-Gorska等的研究表明，子宮內膜癌的病理學分級對脂聯(lián)素水平沒有顯著影響，但G3期的脂聯(lián)素水平顯著低于G1期的水平，這說明脂聯(lián)素在子宮內膜癌的發(fā)展過程中起著重要的作用[16]。

1.3脂聯(lián)素與前列腺癌

肥胖相關的胰島素抵抗與前列腺癌的發(fā)展相關。Goktas測定了30例前列腺癌患者、41例良性前列腺梗阻的受試者和36例健康人的血漿脂聯(lián)素水平，結果發(fā)現(xiàn)前列腺癌組的血漿脂聯(lián)素水平明顯低于其他兩組[17]； Michalakis等人也發(fā)現(xiàn)血漿脂聯(lián)素水平在前列腺癌患者中顯著降低，在遠處轉移組中較腫瘤組中顯著降低(P=0.012) 在校正年齡、BMI、吸煙史、酗酒、胰島素和睪酮等因素后發(fā)現(xiàn)，高脂聯(lián)素水平的男性前列腺癌的發(fā)病風險可減少71%～73%[18]；但Sher等的研究并未發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素水平和Gleason評分間的負相關關系[19]。

1.4脂聯(lián)素與結腸直腸癌

研究表明肥胖和胰島素抵抗與結腸直腸癌的發(fā)病風險關系密切，而血漿脂聯(lián)素的水平與胰島素抵抗呈明顯的負相關，提示脂聯(lián)素可能與結腸直腸癌之間有內在的聯(lián)系。Otake研究了51例內臟脂肪增多的結腸直腸腺瘤患者、52例無結腸直腸疾病的對照組的體內脂聯(lián)素水平，發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素濃度在結腸直腸癌中低于對照組[20]；Kumor等等也得出了相似的結論[21]。但Ealey等的研究并未發(fā)現(xiàn)這種關系，他們通過研究脂聯(lián)素轉基因(adiponectin transgenic，AdTg)小鼠發(fā)現(xiàn)，AdTg小鼠與野生型小鼠相比，無論雌雄其結腸癌的發(fā)生率、腫瘤數(shù)量和大小均無差異[22]；Ogunwobi等人則發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素能夠促進HT-29人結腸癌細胞的增殖以及炎癥因子的釋放,以上結果均提示脂聯(lián)素對結腸直腸癌的作用與研究對象的類型有關[23]。

1.5脂聯(lián)素與胃癌

Ishikawa M等對75例胃癌患者和52例健康對照者的病例對照研究表明，胃癌患者，尤其是胃上部未分化腫瘤患者的脂聯(lián)素水平顯著低于健康對照組。脂聯(lián)素水平與胃癌發(fā)病風險呈顯著負相關。在32例未分化的胃上部惡性腫瘤患者中發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素水平與腫瘤的大小、浸潤程度和TNM分期呈負相關，表明脂聯(lián)素在胃癌的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要的作用[24]。

1.6脂聯(lián)素與食管癌

Yildirim等對62例食道癌患者和30例健康個體進行的研究結果表明，病例組血清脂聯(lián)素水平顯著低于健康對照組，且隨著癌變分期的增加逐漸降低，在IV期食道癌中更為顯著，提示脂聯(lián)素在非肥胖性食管癌患者的癌癥發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮了重要作用[25]。

1.7脂聯(lián)素與血液系統(tǒng)腫瘤

再體實驗研究顯示，慢性淋巴細胞白血病和骨髓增生性疾病患者體內血漿脂聯(lián)素水平明顯低于正常人群，在給予干擾素治療后脂聯(lián)素濃度又會有所恢復。作者認為淋巴細胞和骨髓細胞的增殖會誘導炎癥因子的產生，后者可以下調脂聯(lián)素的表達；干擾素能夠抑制炎癥因子的產生，因而可以促進脂聯(lián)素的生成[26]。體外實驗也同樣發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素具有抑制骨髓單核細胞系增殖的功能[27]。

3 脂聯(lián)素抗腫瘤作用的可能機制

越來越多的證據(jù)表明脂聯(lián)素是調節(jié)腫瘤細胞周期及其侵襲遷移等過程中的一個重要因子。腫瘤細胞表達脂聯(lián)素受體，脂聯(lián)素與受體結合后可激活其下游信號通路直接作用于腫瘤細胞；或者通過抗血管生成，誘導腫瘤細胞凋亡和其他機制調節(jié)細胞增殖，從而發(fā)揮抗腫瘤的效應。

3.1抑制腫瘤細胞的增殖

動物實驗表明，脂聯(lián)素可以顯著抑制T241纖維肉瘤的增長[28]。體外增殖試驗表明，脂聯(lián)素可以抑制乳腺癌細胞系MDA-MB-231、MCF-7[29,30]、前列腺癌細胞系LNCaP-FGC、DU145和PC-3、以及肝癌細胞系HepG2的增殖[31]，體外細胞凋亡試驗的結果表明脂聯(lián)素可以促進乳腺癌MCF7和MDA-MB-231細胞系的凋亡[30,32]。由此可見，脂聯(lián)素具有明顯的抑制細胞增殖、遷移和促凋亡作用，這是其抗腫瘤作用的可能機制之一。

3.1.1通過腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)相關信號通路發(fā)揮抗增殖效應 對脂聯(lián)素抗腫瘤增殖的信號機制研究最多的是AMPK相關途徑。活化的AMPK可以通過抑制多種酶和蛋白的轉錄及表達而發(fā)揮作用。Sugiyama M等發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素可通過激活AMPK、降低mTOR的活性抑制人結腸直腸癌CRC細胞的生長[33]；Wang等研究表明，脂聯(lián)素作用于MDA-MB-231后，可活化AMPK，進而抑制Akt/GSK-3β/ β-catenin信號通路，減少的β-catenin核轉位，Cyclin D1蛋白表達降低，使細胞周期停滯在G0-G1期，抑制腫瘤細胞的增殖[32]；Tang等發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素可通過激活AMPK下調NF-κB的活性，使α5β1整合素的表達上調，抑制前列腺癌細胞的遷移[34]；Kim等發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素激活AMPK使PP2A活化，抑制乳腺癌細胞的增殖和遷移過程A[35]。

3.1.2通過調節(jié)其他生長因子的活性發(fā)揮抗增殖效應 脂聯(lián)素抑制腫瘤細胞增殖的作用還可以通過調節(jié)一些重要的生長因子的活性來實現(xiàn)。Wang等人發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素能夠選擇性的抑制成纖維細胞生長因子、血小板衍生生長因子等生長因子誘發(fā)的DNA合成，從而發(fā)揮抗細胞增殖效應[36]。

3.2抗炎作用

某些炎癥反應是導致腫瘤發(fā)生的前提，減輕炎癥反應可以在一定程度上減少腫瘤的發(fā)生。脂聯(lián)素調節(jié)炎癥因子的表達和炎癥相關細胞的活性，在炎癥發(fā)生過程中發(fā)揮著重要的作用。有研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素能夠抑制腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α, TNFα)、細胞間粘附分子(intercellular adhesion molecule-1, ICAM)和血管內皮細胞粘附分子(vascular cell adhesion molecule-1,VCAM)、等的表達，同時促進抑炎癥因子IL-10和IL-1的生成[37]。

3.3胰島素增敏

目前，胰島素樣生長因子1(IGF1)濃度的增加已經被證明與乳腺癌、前列腺癌、肺癌、結腸直腸癌和食管癌等的發(fā)病有關[38,39]。Mantzoros等的研究表明，患有乳腺癌的肥胖患者體內脂聯(lián)素表達水平降低可導致血中胰島素和組織內IGF1水平相繼增高，胰島素和IGF1與各自受體結合后可使多種組織內的VEGF分泌增多，促進癌細胞的增殖，而高脂聯(lián)素水平則可通過抑制NF-κB的活性使血管內皮細胞生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)表達下調，從而抑制癌細胞的增殖[40]。

3.4抑制血管生成

血管生成對腫瘤的生長和遷移至關重要，抑制血管的生成可以抑制腫瘤的生長。Brakenhielm等報道，脂聯(lián)素，通過caspase-8、caspase-9和caspase-3激活線粒體凋亡途徑，誘導活化的內皮細胞凋亡，直接抑制血管新生[28]。但是動物實驗卻發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素基因敲除的小鼠血管新生速度減慢，腫瘤發(fā)生延遲、生長緩慢，提示脂聯(lián)素會促進血管新生的過程[41]。

4 結 語

用素K/越來越多的臨床和試驗證據(jù)表明，脂聯(lián)素不但在糖和脂肪的代謝過程中起到重要的作用，而且在眾多與肥胖相關的腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過程中有著密切的聯(lián)系。低血清脂聯(lián)素水平可能是腫瘤發(fā)生的又一個新的危險因子，它在一定程度上成為了肥胖和腫瘤之間的橋梁。脂聯(lián)素有望成為一種新的有效的抗腫瘤因子，在腫瘤的診療治療過程中發(fā)揮作用，其抗腫瘤發(fā)生和發(fā)展的機制仍然需要進一步深入的研究。

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