炎癥因子與缺血性卒中神經(jīng)損傷研究進(jìn)展

梁汝慶,丁新生

1.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,山東濟(jì)寧272029;2.南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,南京210029

炎癥反應(yīng)是缺血性腦損傷的重要病理生理機(jī)制之一,參與缺血性腦卒中的發(fā)生、發(fā)展,與嚴(yán)重和危及生命的并發(fā)癥相關(guān)。研究表明,腦缺血再灌注后缺血腦組織內(nèi)炎癥因子表達(dá)顯著增加[1]。炎癥細(xì)胞因子不但具有神經(jīng)損傷、神經(jīng)毒性作用,還具有一定的神經(jīng)保護(hù)作用;各種炎癥細(xì)胞因子之間相互影響、相互作用,共同參與缺血性卒中的病理過程。

1 具有抗炎作用的細(xì)胞因子

1.1 轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming grow th factor

β,TGF-β) TGF-β在正常腦神經(jīng)細(xì)胞中表達(dá)很少,在遭受缺血、缺氧等刺激時(shí),表達(dá)明顯增加,是一類具有復(fù)雜功能的細(xì)胞因子,其作用涉及調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、增殖、分化,參與炎癥反應(yīng)和組織修復(fù)。其可通過抑制缺血早期中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng),減輕腦水腫,減少梗死面積,促進(jìn)微血管增生,對(duì)腦組織損傷后的修復(fù)發(fā)揮重要作用[2]。新近研究認(rèn)為,TGF-β通過不同途徑發(fā)揮不同的作用[3],在不同的腦缺血條件下,于缺血中及再灌注后均可觀察到TGF-β的表達(dá)增加,向局灶性腦缺血的大鼠腦皮質(zhì)內(nèi)注射TGF-β拮抗劑,發(fā)現(xiàn)梗死體積顯著擴(kuò)大,在小鼠腦缺血缺氧損傷后,給予外源性TGF-β能有效減少梗死體積。因此,TGF-β在神經(jīng)元表達(dá)增加可被認(rèn)為是神經(jīng)元存活的標(biāo)志[4]。

1.2 白細(xì)胞介素-10(interleukin-10,IL-10) IL-10是一種炎性抑制因子,在體內(nèi)具有多種生物學(xué)活性,如抑制輔助性 T細(xì)胞-1(T-helper-1,Th1)細(xì)胞功能,抑制單核/巨噬細(xì)胞抗原遞呈功能與炎性介質(zhì)的產(chǎn)生,抑制IL-1、IL-6和IL-2等的受體表達(dá),調(diào)節(jié)細(xì)胞間黏附分子(intercellular adhesion molecule,ICAM)和纖維蛋白原的表達(dá)等,可減輕炎癥反應(yīng),減輕組織損傷,減輕動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增生。IL-10對(duì)腦缺血保護(hù)作用的可能機(jī)制是：IL-10可在轉(zhuǎn)錄水平抑制細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生[5];IL-10可上調(diào)體內(nèi)細(xì)胞因子拮抗劑如IL-1RA及可溶性的p55、p75 TNFR基因的表達(dá),從而拮抗IL-1、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)的促炎作用;IL-10還可抑制核因子κ B、Ras等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,從而抑制多種相關(guān)的炎性介質(zhì)的產(chǎn)生[6],減輕缺血后的炎癥反應(yīng),起到腦保護(hù)作用。

1.3 IL-13 IL-13具有抑制炎性細(xì)胞因子和趨化因子產(chǎn)生,阻止炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)及減輕炎性損害的作用。研究結(jié)果表明,IL-13是由活化的 Th2細(xì)胞產(chǎn)生,能抑制單核巨噬細(xì)胞分泌炎性細(xì)胞因子和趨化因子,如 IL-1、IL-6、IL-8及巨噬細(xì)胞炎性蛋白-1(macrophage inflammatoryprotein-1,MIP-1)、TNF-α等 ;并可抑制干擾素-γ(interferon-γ,IFN-γ)或IL-10誘導(dǎo)人單核細(xì)胞的抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,局部應(yīng)用IL-13可抑制炎性細(xì)胞因子和趨化因子產(chǎn)生,阻止炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)作用[7]。因此,IL-13具有調(diào)節(jié)免疫及減輕炎性損害的作用。

1.4 粒細(xì)胞集落細(xì)胞刺激因子(granulocyte colony stimulating factor,G-CSF) G-CSF是骨髓造血干細(xì)胞的強(qiáng)有力的動(dòng)員劑,已經(jīng)證實(shí)G-CSF具有同時(shí)動(dòng)員造血干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞的能力。通過動(dòng)員骨髓干細(xì)胞,G-CSF治療大鼠腦梗死,可以縮小梗死體積,并且降低大鼠死亡率[8]。陳松林等[9]研究認(rèn)為,G-CSF通過動(dòng)員骨髓間質(zhì)干細(xì)胞在腦組織內(nèi)轉(zhuǎn)化為定向干細(xì)胞-神經(jīng)干細(xì)胞,進(jìn)而修復(fù)缺血性損傷,改善神經(jīng)功能缺失。亦有研究證實(shí),G-CSF可以通過神經(jīng)細(xì)胞膜上的G-CSF受體,對(duì)缺血的神經(jīng)元起到明顯的保護(hù)作用[10]。Schneider等[11]在急性腦梗死的大鼠模型中觀測到,G-CSF能有效地通過血腦屏障,并刺激G-CSF在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的表達(dá),G-CSF與其受體結(jié)合后,激活JAK酪氨酸蛋白激酶3(janrskinase3,GAK3)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子與轉(zhuǎn)錄活化子3(signal transducer and activator of transcription,STAT3)途徑,使缺血灶周邊區(qū)神經(jīng)細(xì)胞的STAT3水平升高,STAT3通過激活bcl-2間接地發(fā)揮抗細(xì)胞凋亡作用。同時(shí)G-CSF可減少一氧化氮的產(chǎn)生,防止神經(jīng)元進(jìn)入程序性細(xì)胞死亡。

2 具有致炎作用的細(xì)胞因子

2.1 IL-1 IL-1可由多種活性細(xì)胞合成和分泌,神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞也可合成,是一類具有廣泛作用的多肽。活性形式有IL-1α、IL-1β、IL-1rα3種形式。IL-1β是血漿和組織液中的主要形式,也是腦組織中的主要形式。它不僅能夠協(xié)同其它細(xì)胞因子促進(jìn)B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞活化,而且能夠誘導(dǎo)其它炎性介質(zhì)產(chǎn)生,加強(qiáng)白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附,調(diào)節(jié)TNF-α和IL-6。IL-1是免疫及炎癥反應(yīng)重要的介質(zhì)。腦缺血再灌注可誘導(dǎo)IL-1β產(chǎn)生,上調(diào)ICAM-1的表達(dá),促使白細(xì)胞粘附于血管內(nèi)皮細(xì)胞,增加中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附,使白細(xì)胞聚集在缺血區(qū),促進(jìn)炎癥反應(yīng),加重腦缺血損害[12]。體外實(shí)驗(yàn)表明,生理?xiàng)l件下,IL-1β對(duì)神經(jīng)元起保護(hù)作用,但過多的IL-1β可對(duì)神經(jīng)元以及其它組織產(chǎn)生損害作用[13]。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),抗IL-1β可減輕腦缺血后腦水腫以及減小梗死面積。

2.2 IFN-γ IFN-γ的作用有：激活巨噬細(xì)胞并促進(jìn)其功能;促進(jìn)多種細(xì)胞表達(dá)主要組織相容性復(fù)合體-Ⅰ(major histocompatibility complex-Ⅰ,MHC-Ⅰ)和 MHC-Ⅱ分子;促進(jìn) Th0細(xì)胞分化為 Th1細(xì)胞,并抑制Th2細(xì)胞增殖;促進(jìn)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(cytotoxic lymphocyte,CTL)成熟及活性;促進(jìn)B淋巴細(xì)胞分化,產(chǎn)生抗體及Ig類型轉(zhuǎn)換;激活中性粒細(xì)胞功能和自然殺傷細(xì)胞(natural killer,NK)殺傷活性;激活血管內(nèi)皮細(xì)胞。除了抗病毒,IFN-γ表現(xiàn)出強(qiáng)大的抗增殖、控制細(xì)胞凋亡和免疫調(diào)節(jié)活性。IFN-γ在正常腦組織中不表達(dá),腦缺血損傷后,T細(xì)胞和NK細(xì)胞被激活,釋放IFN-γ,加強(qiáng)缺血誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用。研究證實(shí),前炎性因子IFN-γ參與腦缺血中小膠質(zhì)細(xì)胞和炎性細(xì)胞浸潤,刺激干擾素調(diào)節(jié)因子-1的產(chǎn)生,誘導(dǎo)一氧化氮合成酶mRNA表達(dá),產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用。IFN-γmRNA表達(dá)主要參與大腦損傷后期反應(yīng)過程[14]。

2.3 IL-8 IL-8是迄今為止發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞趨化因子中最強(qiáng)的一種,由中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、多形核白細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞等多種細(xì)胞在缺氧、缺血及IL-1、脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)、內(nèi)皮素(endothelin-1,ET-1)、TNF等誘導(dǎo)作用下合成與釋放的多源性細(xì)胞因子,對(duì)炎性細(xì)胞具有趨化作用。在腦缺血時(shí),IL-8對(duì)神經(jīng)組織早期炎癥反應(yīng)中的中性粒細(xì)胞具有趨化活性和激活作用,并生成氧化代謝產(chǎn)物,釋放細(xì)胞內(nèi)酶,促進(jìn)神經(jīng)組織的炎性反應(yīng)。近年來的研究進(jìn)一步確認(rèn)IL-8及其受體在缺血腦損傷中所起的有害作用,阻滯IL-8及其受體能夠減輕腦損傷。在大鼠大腦中動(dòng)脈閉塞(middle cerebral artery occlusion,MACO)模型中,應(yīng)用IL-8受體抑制劑repertaxin能夠顯著減少中性粒細(xì)胞向腦實(shí)質(zhì)的浸潤,減輕局部炎癥反應(yīng)并縮小梗死體積,最終促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)[15]。

2.4 IL-16 IL-16的生物活性只有在肽鏈自動(dòng)聚合成四聚體時(shí)才能體現(xiàn)。IL-16由巨細(xì)胞、白血病細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞、若干免疫細(xì)胞、單核細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生。腦缺血后IL-16的表達(dá)上調(diào),引起前炎性反應(yīng),并與缺血后導(dǎo)致細(xì)胞死亡的解剖位置密切相關(guān)。IL-16是缺血損傷中關(guān)鍵的炎癥源性細(xì)胞因子。IL-16除具有炎癥源性和化學(xué)趨化性作用外,還可通過纖維蛋白的沉積(即最初的血栓形成過程)誘發(fā)IL-16的表達(dá)。IL-16能誘導(dǎo) TNF-α和IL-1 β的表達(dá),后二者均可增加血管的通透性和損害毛細(xì)血管的完整性,IL-16可能也引起血腦屏障崩潰,并導(dǎo)致水腫形成和其后的繼發(fā)性損傷[16]。

2.5 IL-17 IL-17能誘導(dǎo)上皮細(xì)胞、角化細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞分泌IL-6、IL-8、單核細(xì)胞趨化蛋白-1、前列腺素E2和G-CSF,并且能上調(diào)這些細(xì)胞表達(dá)的ICAM-1[17]。IL-17 mRNA表達(dá)上調(diào)可誘導(dǎo) IL-1、IL-6、IL-8 、TNF-α和 ICAM-1 表達(dá) ,進(jìn)而加重腦缺血后繼發(fā)性炎性反應(yīng)過程,有效阻斷IL-17可能會(huì)減少損傷性細(xì)胞因子的產(chǎn)生,減輕缺血后腦組織損傷[18]。

2.6 IL-18 IL-18是新近發(fā)現(xiàn)的一種前炎癥反應(yīng)因子,對(duì)機(jī)體的免疫和炎癥反應(yīng)有重要的調(diào)節(jié)作用,具有廣泛而多樣的生物學(xué)功能,參與動(dòng)脈粥樣斑塊發(fā)生、發(fā)展及粥樣斑塊破裂過程?？纱碳魏思?xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor,GMCSF),TNF和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶,促進(jìn)炎癥的發(fā)生發(fā)展;并能單獨(dú)或與IL-12協(xié)同作用誘導(dǎo)T細(xì)胞、NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IFN,抑制平滑肌細(xì)胞合成膠原,從而損傷斑塊的纖維帽,使斑塊易于形成潰瘍、破裂而變得不穩(wěn)定,導(dǎo)致血栓形成。目前,IL-18與腦缺血的關(guān)系研究還不多,多認(rèn)為其是結(jié)構(gòu)上與IL-1β類似的促炎性細(xì)胞因子。有研究指出,利用逆轉(zhuǎn)聚合酶鏈反應(yīng)檢測大鼠腦缺血后的 IL-18 mRNA,48 h才檢測到它的表達(dá),7～14 d達(dá)到高峰,IL-1β mRNA的表達(dá)高峰在16 h,此后下調(diào),提示IL-18可能對(duì)腦缺血晚期炎性反應(yīng)有一定程度的調(diào)節(jié)作用[19]。

2.7 ICAM-1 ICAM-1參與白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附過程,是一種重要的細(xì)胞間粘附分子。正常情況下,體內(nèi)某些細(xì)胞如非活化的血管內(nèi)皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、胸腺上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及甲狀腺上皮細(xì)胞均有低水平的基礎(chǔ)表達(dá)。腦缺血再灌注后,多種細(xì)胞因子如IL-1、IFN-γ、TNF-α及內(nèi)毒素等可上調(diào)其表達(dá),ICAM-1的表達(dá)上調(diào),可以促進(jìn)淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、單核細(xì)胞等與內(nèi)皮細(xì)胞大量的牢固黏附并激活,隨之大量血漿成分(尤其是纖維蛋白原)聚集于血管壁,導(dǎo)致局部微循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)障礙;同時(shí)在缺血區(qū)聚集的炎性細(xì)胞釋放大量的毒性氧自由基、蛋白水解酶等,一方面使血管通透性增加,破壞血腦屏障,另一方面也導(dǎo)致神經(jīng)元的毒性損傷[20]。

2.8 白三烯(leukotrienes,LTs) LTs是花生四烯酸的脂氧酶產(chǎn)物,有較強(qiáng)的致炎作用,參與許多疾病的病理生理過程。LTs分為2類,一類是具有強(qiáng)烈化學(xué)趨化作用的 LTB4;一類是半胱氨酸 LTs(cysteinyl LTs,cysLTs),包括 LTC4、LTD4、LTE4。LTC4、D4和E4可在患者和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物腦缺血時(shí)產(chǎn)生,能引起腦血管痙攣和血管通透性增高,進(jìn)而導(dǎo)致腦水腫和腦缺血性損傷[21]。Baba等[22]應(yīng)用大鼠腦缺血模型經(jīng)頸內(nèi)動(dòng)脈灌注LTC4發(fā)現(xiàn),腦梗死48～72 h,腦毛細(xì)血管γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶減少,LTC4不能很快降解,使血腦屏障通透性增高;LTs受體拮抗劑亦被證實(shí)可降低腦缺血誘導(dǎo)的cysLTs含量增加,抑制腦血管通透性,減輕腦水腫。

2.9 單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemotactic protein 1,MCP-1) 正常時(shí)腦組織幾乎不表達(dá)MCP-1,在腦缺血情況下,血管內(nèi)皮細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、激活的白細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞能表達(dá)MCP-1。體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)均證實(shí)MCP-1對(duì)單核細(xì)胞具有趨化活性,激活單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞,使其胞漿內(nèi)Ca2+濃度升高,刺激超氧陰離子的產(chǎn)生和釋放,并釋放溶菌酶,通過趨化單核巨噬細(xì)胞浸潤腦實(shí)質(zhì)和上調(diào)巨噬細(xì)胞粘附分子如integrin家族β2組和α 4分子的表達(dá)和細(xì)胞因子IL-1、IL-6的產(chǎn)生,參與腦缺血損傷。Hughes等[23]研究發(fā)現(xiàn),在建立永久性MCAO模型后24 h,MCP-1基因敲除小鼠的平均腦梗死體積較野生型小鼠小 29%;在 MCAO后6 h,MCP-1基因敲除小鼠的炎癥因子表達(dá)較少,腦損傷也較輕。這項(xiàng)研究提示,抑制MCP-1信號(hào)有可能成為限制卒中后腦梗死體積的一種新型治療策略。MCP-1表達(dá)增強(qiáng)與缺血缺氧腦組織損傷部位單核細(xì)胞積聚和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化有關(guān),而活化的膠質(zhì)細(xì)胞可產(chǎn)生大量神經(jīng)毒性因子,導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞變性和壞死。

3 具有抗炎和致炎雙重作用的細(xì)胞因子

3.1 IL-6 IL-6是一種糖蛋白,是具有多種生物學(xué)功能的細(xì)胞因子,主要參加機(jī)體的細(xì)胞免疫、炎性反應(yīng)、造血調(diào)控等。腦組織內(nèi)產(chǎn)生IL-6的細(xì)胞可能主要是星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞。膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞因子是對(duì)周圍或局部刺激的反應(yīng),受到刺激和病毒感染的星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞均能誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-6。

IL-6是一種神經(jīng)營養(yǎng)因子,與炎癥調(diào)節(jié)和免疫反應(yīng)有關(guān)。lL-6 mRNA主要來源于神經(jīng)元,在缺血區(qū)、缺血周邊區(qū)、大腦皮質(zhì)及海馬區(qū)均有表達(dá),且以缺血周圍區(qū)最為明顯,再灌注24 h后表達(dá)最高,并在腦缺血再灌注損傷后期仍維持較高水平。IL-6對(duì)腦缺血損傷的保護(hù)作用,可能與以下因素有關(guān)：①抑制IL-1和TNF-α的產(chǎn)生：通過負(fù)反饋機(jī)制刺激其循環(huán)拮抗劑的生成,如可溶性 TNF受體和IL-1受體拮抗劑;②誘導(dǎo)促腎上腺皮質(zhì)激素和氫化可的松表達(dá),促進(jìn)急相蛋白表達(dá),這些蛋白具有抗蛋白酶和氧清除作用;③缺血后誘導(dǎo)的IL-6表現(xiàn)為內(nèi)源性的神經(jīng)保護(hù)作用,對(duì)抗N-甲基-D-天冬氨酸受體介導(dǎo)的損傷。但亦有研究表明IL-6參與腦缺血過程中致炎癥反應(yīng)[24]。Vila等[25]應(yīng)用雙夾心 ELISA法對(duì)231例急性腦梗死患者的IL-6含量進(jìn)行檢測,并采用Logistic多元回歸分析后發(fā)現(xiàn),腦脊液和血清中IL-6是腦梗死的獨(dú)立預(yù)測因子,與體溫、血糖、纖維蛋白原和腦梗死體積密切相關(guān),腦梗死體積越大,IL-6水平越高,而與腦梗死發(fā)生部位無關(guān)[26]。IL-6可能對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮神經(jīng)毒性及神經(jīng)營養(yǎng)保護(hù)雙重作用,目前IL-6在缺血性卒中的作用存在爭議,尚須進(jìn)一步探討。

3.2 TNF-α TNF-α具有廣泛的生物學(xué)活性,不僅對(duì)腫瘤細(xì)胞有細(xì)胞毒性和生長抑制作用,還能介導(dǎo)IL-1、IL-6、前列腺素E2等多種炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生,參與機(jī)體的病理生理過程[27]。TNF-α參與發(fā)病的病理生理機(jī)制可能是：①增加內(nèi)皮細(xì)胞組織因子的合成釋放,抑制組織纖溶酶原激活物的釋放及誘導(dǎo)纖溶酶原激活物抑制劑-1的分泌而抑制纖溶反應(yīng),下調(diào)血栓調(diào)解素的表達(dá),從而抑制具有抗凝作用的蛋白C活性,并刺激內(nèi)皮細(xì)胞釋放IL-1,而IL-1具有促進(jìn)血栓形成作用,TNF-α與IL-1協(xié)同作用使內(nèi)皮細(xì)胞表面成為促凝狀態(tài),促進(jìn)血栓形成;②TNF-α可影響血管舒縮活性物質(zhì)的表達(dá),腦梗死時(shí)TNF-α增加,還伴有前列腺素-2、血栓素-2等產(chǎn)生增加。這些因子除影響血凝過程外,還可促成血管舒縮因子的下降和內(nèi)皮素的增加,引發(fā)血管收縮,增加局部卒中的危險(xiǎn)性;③腦缺血后2～3 d,TNF-α刺激成纖維細(xì)胞、成膠質(zhì)細(xì)胞和星形細(xì)胞表達(dá)神經(jīng)生長因子,有助于缺血改善和神經(jīng)元生存。缺血后7～30 d,通過巨噬細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生絲氨酸激酶、微管蛋白22激酶等,參與損傷組織吸收、修復(fù)和重塑。

關(guān)于TNF-α是保護(hù)還是加重缺血神經(jīng)元損傷,目前還存在爭論。多數(shù)研究支持腦缺血后TNF-α的表達(dá)具有神經(jīng)毒性;也有文獻(xiàn)報(bào)道,TNF-α對(duì)缺血腦組織具有保護(hù)作用。對(duì)短暫性腦缺血大鼠進(jìn)行缺血前預(yù)處理提高腦內(nèi)TNF-α的表達(dá),能顯著縮小缺血后腦梗死和腦水腫體積[28];另外,TNF受體基因敲除小鼠缺血后腦梗死體積和腦損傷均顯著重于野生型小鼠[29]。因此,TNF-α與缺血性卒中的關(guān)系尚須進(jìn)一步探討。

4 結(jié)語

炎癥機(jī)制在腦缺血再灌注損傷中的作用越來越受到重視,腦缺血損傷后多種多效性細(xì)胞因子參與其后的炎癥反應(yīng),形成一個(gè)炎癥細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)網(wǎng)絡(luò),其產(chǎn)生的時(shí)程和作用并不相同,各種細(xì)胞因子互相誘導(dǎo)產(chǎn)生、互相制約,共同參與腦缺血后炎癥反應(yīng)的病理生理過程。致炎因子占主導(dǎo)地位時(shí)加重腦損傷,抗炎因子占主導(dǎo)地位時(shí)對(duì)腦損傷產(chǎn)生保護(hù)作用。但是,目前在什么階段增強(qiáng)抗炎細(xì)胞因子表達(dá),什么階段阻斷致炎細(xì)胞因子表達(dá),增強(qiáng)、阻斷細(xì)胞因子在什么水平最合適,如何在基因水平開辟新的治療途徑,都有待進(jìn)一步研究。因此,需進(jìn)一步深入研究炎癥細(xì)胞因子在缺血性腦損傷中的作用機(jī)制,探求如何抑制致炎因子而增強(qiáng)抗炎因子的作用,為預(yù)防及治療缺血性卒中提供新的思路。

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