米非司酮與米索前列醇聯(lián)合治療晚期流產(chǎn)的研究

石雪梅

（山東省鄒平縣計劃生育婦幼保健服務(wù)中心，山東鄒平256200）

藥物流產(chǎn)是終止妊娠的常用方法，單一藥物的治療方法在臨床應(yīng)用多年。近年興起的藥物聯(lián)合應(yīng)用取得了良好的進展[1]。筆者總結(jié)近年臨床實際應(yīng)用結(jié)果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本組研究對象均選自2008年7月～2010年5月筆者所在單位門診或者住院過期流產(chǎn)患者，共260例，隨機分為治療組和對照組。治療組130例，最小年齡19歲，最大年齡39歲，平均（26.7±3.7）歲；初產(chǎn)婦80例，經(jīng)產(chǎn)婦50例。對照組130例，最小年齡17歲，最大年齡38歲，平均（24.6±4.2）歲；初產(chǎn)婦79例，經(jīng)產(chǎn)婦51例。

1.2 方法

治療組采用口服米非司酮150mg，米索前列醇0.6mg；對照組口服己烯雌酚，5mg/次，3次/d，連服3d。全部患者均于第4天行刮宮術(shù)。所有患者胚胎均停止發(fā)育，子宮＜12周。婦科檢查示子宮小于實際孕周，質(zhì)地不軟；凝血功能、心肝腎功能及血常規(guī)均正常，無米非司酮、米索前列醇過敏史。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

兩組完全流產(chǎn)率比較，治療組中127例孕囊完整排出，完全流產(chǎn)率為97.7%（127/130），不完全流產(chǎn)率2.3%（3/130）；對照組中125例孕囊完整排出，完全流產(chǎn)率為96.2%（125/130），不完全流產(chǎn)率3.8%（5/130）。兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.07，P＞0.05）。兩組術(shù)后陰道流血情況比較見表1。

表1 兩組術(shù)后陰道流血情況比較（±s）

表1 兩組術(shù)后陰道流血情況比較（±s）

注：與對照組比較，差異有顯著性（t=6.71，*P＜0.05）；與對照組比較，差異有極顯著性（t=11.3，**P＜0.01）

組別 n 孕囊排除后陰道流血時間比較（d）妊娠物排除后2h內(nèi)陰道出血量（mL）對照組 130 13.1±3.4 131±69治療組 130 8.9±2.4* 36±14**

3 討論

用藥物方法終止早、中期妊娠是國內(nèi)外研究重點。近年來該領(lǐng)域最主要的進展為研制了前列腺素類藥物及抗孕激素-米非司酮[2]。此外，國內(nèi)在中草藥方面也開發(fā)了天花粉結(jié)晶蛋白及等待藥政局正式批準的芫花萜膜。前列腺素最早從人精液中分離出，為含有20個碳原子的不飽和脂肪酸?，F(xiàn)已知道它廣泛存在于人體的組織與體液中，包括子宮內(nèi)膜、蛻膜、羊水、經(jīng)血等。其具有多種生物活性，如平滑肌收縮、血小板凝聚、組織生長調(diào)節(jié)等。1960年首次分離出天然前列腺素，以后陸續(xù)發(fā)現(xiàn)一系列具有不同生理作用的PG類。其中影響生殖系統(tǒng)子宮活性的PG主要為PGE與PGF兩大類型。由于天然PG在體內(nèi)代謝迅速，作用短暫，給藥途徑復(fù)雜，流產(chǎn)效果差且副反應(yīng)大，所以難以臨床推廣使用。70年代以來陸續(xù)研制成功一系列PG類似物，這些衍生物的代謝較慢，作用有高度選擇性，生物活性強，副反應(yīng)輕，且給藥方法簡便，現(xiàn)已廣泛用于臨床終止妊娠或促宮頸成熟。

外源性前列腺素直接引起子宮平滑肌收縮。子宮收縮使宮腔內(nèi)壓增加，蛻膜絨毛內(nèi)血管收縮，局部缺氧，絨毛蛻膜變性壞死而刺激大量內(nèi)源性PG產(chǎn)生。前列腺素使宮頸結(jié)締組織的膠原纖維溶解、宮頸變軟，易于擴張[3]。米索前列醇（Misoprostol，商品名Cytotec，喜克潰）為PGE1衍生物，美國Searle藥廠生產(chǎn)。該藥物原是利用PGE1低劑量時的細胞保護作用而開發(fā)的消化道抗?jié)兯幬?，口?00μg，每日4次，連服4～12周。早孕婦女服用200～600μg后，可見子宮張力顯著增高，但流產(chǎn)率較低，故不能作為流產(chǎn)藥。近年來發(fā)現(xiàn)與米非司酮配伍，完全流產(chǎn)率達90%以上。本品為片劑，每片200μg，口服后吸收迅速，空腹服用后（12±3）min血液中米索前列醇濃度達峰值，半衰期20～40min[4]。胃腸副反應(yīng)較F型PG明顯為輕。藥物可在常溫下保存，不必冷藏，而且價格低廉，服用方便，現(xiàn)已幾乎取代其他PG制劑用于藥物流產(chǎn)。

抗孕激素米非司酮的研制成功是80年代抗生育藥物領(lǐng)域的重大進展，尤其是與PG配伍終止早期妊娠（8周以內(nèi)），完全流產(chǎn)率達90%以上，引起世界矚目。米非司酮首先由法國Rousscl Uclaf藥廠于80年代合成，RU486`為該藥廠產(chǎn)品代號，屬于炔諾酮衍生物。我國亦已合成生產(chǎn)，于1992年批準上市，商品名有米非司酮（北京制藥三廠）、息隱（上海華聯(lián)制藥廠）與含珠停（浙江仙居制藥廠）。抗孕激素通過與孕酮爭奪孕激素受體使孕酮不能發(fā)揮作用，從而阻止排卵或干擾受精卵運行和植入。單獨應(yīng)用米非司酮終止早孕的完全流產(chǎn)率僅60%左右，配伍前列腺素不僅提高完全流產(chǎn)率而且可減少PG用量。孕酮是維持早孕期蛻膜正常發(fā)育與機能的主要激素[5]。米非司酮與孕激素受體結(jié)合，使孕酮不能發(fā)揮作用，因而蛻膜壞死出血，絨毛繼發(fā)受損，內(nèi)源性前列腺素產(chǎn)生增加，絨毛分泌的HCG減少，進而導(dǎo)致黃體溶解萎縮，功能減退，黃體產(chǎn)生的雌、孕激素下降，使蛻膜進一步剝離出血。

孕酮具有抑制子宮肌層活動的作用。米非司酮對抗孕酮的這種抑制作用而使子宮肌層處于興奮狀態(tài)，并且米非司酮還提高子宮肌層對前列腺素的敏感性，從而使子宮出現(xiàn)陣發(fā)宮縮。米非司酮可使宮頸白細胞浸潤與膠原纖維溶解而促宮頸成熱，使宮頸變軟擴張，有利于妊娠物的排出[2]。應(yīng)用卡孕栓后下腹痛明顯，幾乎占80%，少數(shù)需用止痛劑。腹瀉發(fā)生率約30%，但大多不嚴重。米索前列醇的胃腸道反應(yīng)比卡孕栓為輕，但由于其外周血管的擴張作用，少數(shù)人可感到發(fā)熱、潮紅、手掌癢等，個別可發(fā)生蕁麻疹。

用藥過程中的注意事項：約70%婦女服米非司酮后即發(fā)生陰道出血，從開始服藥至出現(xiàn)陰道出血平均為37～38h。約2%～7%婦女僅服米非司酮尚未用前列腺素以前即排出胎囊。應(yīng)用前列腺素后，應(yīng)觀察記錄血壓、脈搏、腹痛、腹瀉、嘔吐、陰道出血等悄況，個別反應(yīng)較重者可對癥處理。注意有無胎囊排出，檢查是否完整并記錄胎囊直徑。60%～70%婦女在應(yīng)用前列腺素后4h內(nèi)排出胎囊。胎囊排出后陰道出血不多者，觀察1h可回家休息。若出血較多，注射催產(chǎn)素?zé)o效，應(yīng)立即刮宮。在醫(yī)院觀察6h胎囊未排出而陰道出血不多者，回家后應(yīng)繼續(xù)觀察有無胎囊排出[4]。若有排出物應(yīng)置清潔容器內(nèi)帶回請醫(yī)生檢查確認，若出血量多于月經(jīng)應(yīng)隨時來院就診。從服米非司酮起算，第8天尚未見胎囊排出者應(yīng)返診檢查，根據(jù)臨床與B超檢查證實藥物流產(chǎn)失敗，則應(yīng)及時行電吸人工流產(chǎn)術(shù)。胎囊已排出者，若陰道出血多于月經(jīng)量或出血超過3周未凈，應(yīng)及時到醫(yī)院復(fù)診，根據(jù)情況行清宮術(shù)，刮出物應(yīng)送病理檢查，并給抗生素。如有腹痛、發(fā)熱等意外情況，應(yīng)隨時就診，為利于藥物吸收，米非司酮與米索前列醇均宜空腹服用[3]。由于有1%～3%的藥物流產(chǎn)婦女發(fā)生大量出血而需急診刮宮，所以藥物流產(chǎn)必須在有急救措施的醫(yī)療單位進行，由經(jīng)過培訓(xùn)的醫(yī)護人員監(jiān)護，絕不應(yīng)將米非司酮與米索前列醇發(fā)放給婦女帶回家服用。

[1]劉春霞，侯興華，孫乃英，等.小劑量米非司酮對女性生殖/內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響[J].中國計劃生育和婦產(chǎn)科，2011，8（1）：12-13.

[2]黃二霞，劉璧斐.米非司酮配伍米索前列醇治療稽留流產(chǎn)50例[J].內(nèi)蒙古中醫(yī)院，2009，16（8）：76.

[3]林建平，楊玉慧.米非司酮配伍米索前列醇終止10～14周妊娠450例[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2011，14（5）：51-52.

[4]張嘉美，葉碧桃，劉妙紅.米非司酮配米索前例醇用于終止早孕藥物劑量的比較[J].河北醫(yī)學(xué)，2011，11（1）：31-32.

[5]王婭莎.米非司酮配伍米索前列醇治療稽留流產(chǎn)37例[J].中國實用醫(yī)藥，2009，4（1）：131-132.