外源性胰島素對2型糖尿病患者血小板功能的影響

肖淳純，任安，葉山東，楊靜，李素梅，邢學(xué)農(nóng)

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院、安徽省立醫(yī)院內(nèi)分泌科，合肥230001)

血管病變是2型糖尿病主要并發(fā)癥，而血小板功能亢進在血管病變發(fā)生發(fā)展中占重要地位。胰島素治療是糖尿病降糖最有效的方法，各國糖尿病指南均強調(diào)2型糖尿病患者在生活方式及口服抗糖尿病藥物治療血糖控制不佳時應(yīng)早期啟動胰島素治療。近年來有關(guān)外源性胰島素降糖之外的血管保護作用，尤其是對血小板功能的影響，受到越來越多的關(guān)注。但已有的研究結(jié)果并不一致，一些研究認(rèn)為胰島素治療后，血小板功能明顯減低，而另一些研究認(rèn)為胰島素對血小板功能沒有影響。本研究前瞻性觀察2型糖尿病患者使用胰島素強化治療前后血小板功能的變化，以了解外源性胰島素對2型糖尿病血小板功能的影響。

1 資料和方法

1.1 研究對象 初診2型糖尿病患者(R組)20例(診斷及分型根據(jù)1999年WHO標(biāo)準(zhǔn))，并且符合以下條件:(1)無明顯大血管病變病史，例如下肢血管病變、腦梗死、心絞痛等。(2)未服用阿司匹林、氯吡格雷等藥物。(3)無急性并發(fā)癥如糖尿病酮癥酸中毒等。(4)肝腎功能無明顯異常。(5)非孕婦及計劃妊娠的婦女。(6)排除甲亢、急慢性胰腺炎。(7)無感染、創(chuàng)傷、應(yīng)激等情況。(8)未服用調(diào)脂藥物。健康對照(N組)20例，為我院年度體檢健康者。

1.2 儀器與試劑 流式細(xì)胞儀EPICS-XI型(激發(fā)波長488mn氬激光，美國Coulter公司產(chǎn)品)，CD62 PE、PAC-1 FITC、CD-61 PerCP 試劑盒，ADP 均購自美國BACTON DICKINSON公司。

1.3 研究設(shè)計 在實驗開始時檢測R組和N組的體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、低密度脂蛋白(LDL)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、空腹血糖(FPG)等指標(biāo)，以及反映血小板功能的指標(biāo)，包括血小板膜上GMP-140、PAC-1的表達率，ADP誘導(dǎo)的血小板的聚集率，進行兩組之間的比較。檢測結(jié)束后，R組予以胰島素強化治療2周(三餐前短效胰島素加睡前中效胰島素)，2周后復(fù)測上述指標(biāo)，并與0周時及N組比較。

1.4 標(biāo)本檢測 標(biāo)本送檢?？崭?0 h采靜脈血，不用止血帶，EDTA管抽1 ml測血常規(guī)，EDTA管抽1 ml測糖化血紅蛋白，生化管抽2 ml測血糖，3.8%枸櫞酸鈉管抽 2 ml測 GMP-140、PAC-1、CD61P，3.8%枸櫞酸鈉管抽2ml測ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率。枸櫞酸鈉管均在10 min內(nèi)送檢。

CD62P和PAC-1采用流式細(xì)胞儀測定，操作嚴(yán)格按說明書進行;ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率采用比濁法。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 全部數(shù)據(jù)使用SPSS11.5軟件包處理，正態(tài)分布的資料以±s表示，統(tǒng)計學(xué)差異采用t檢驗、并作直線相關(guān)分析。

2 結(jié)果

2.1 R組與N組臨床資料的比較 兩組年齡、性別構(gòu)成比差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05);R組BMI、TG、LDL、SBP、DBP均高于N組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)，HDL明顯低于N組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.01)，見表1。

2.2 R組在基線時與N組FBG、血小板功能的比較 在基線時R組FBG、ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率、血小板GMP-140、PAC-1的表達率均明顯高于N組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)，見表2。

2.3 R組治療前后FBG、血小板功能比較 R組治療2周后，F(xiàn)BG、ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率、血小板GMP-140、PAC-1的表達率均明顯低于基線時，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.01)，見表3。

2.4 R組治療2周后與N組FBG、血小板功能的比較 R組治療2周后，F(xiàn)BG、ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率、血小板GMP-140、PAC-1的表達率均仍明顯高于N組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)，見表3。

表1 R組與N組臨床資料的比較(±s)

表1 R組與N組臨床資料的比較(±s)

注:與 N 組比較，a P ＜0.01

組別 男(例)(例)女 年齡(歲)BMI(kg/m2)TG(mmol/L)LDL(mmol/L)HDL(mmol/L)SBP(mmHg)DBP(mmHg)N 組 12 8 55.2 ±3.8 21.8 ±0.9 1.32 ±0.38 1.72 ±0.50 1.63 ±0.14 121.7 ±9.4 78.5 ±6.1 R 組 14 6 54.9 ±5.0 25.3 ±1.4a 2.07 ±0.49a 2.80 ±0.64a 1.12 ±0.17a 139.7 ±8.8a 86.9 ±6.9a

表2 兩組基線時FBG和血小板功能指標(biāo)比較(±s)

表2 兩組基線時FBG和血小板功能指標(biāo)比較(±s)

注:與N 組比較，a P ＜0.01

N組a

表3 兩組治療前后各指標(biāo)比較(±s)

表3 兩組治療前后各指標(biāo)比較(±s)

注:與基線時比較，a P＜0.01;與 N組比較，b P ＜0.01

組別 例數(shù) FBG(mmol/L) 血小板聚集率(%)GMP-140(%) PAC-1(%)N 組 20 4.60±0.35 0.59 ±0.05 1.22 ±1.16 1.33 ±1.32 R 組基線時 20 10.82±1.53 0.90±0.06 9.86±2.66 9.14±3.14 2 周 20 6.57±1.01ab 0.80 ±0.07ab 5.83 ±2.19ab 5.64 ±2.38ab

3 討論

在本實驗中，我們的研究結(jié)果顯示初診2型糖尿病患者ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率、血小板GMP-140、PAC-1的表達率較健康對照組明顯升高，提示2型糖尿病血小板活化顯著增加，進一步證實了2型糖尿病患者存在血小板功能亢進［1］。

2型糖尿病患者使用胰島素的比例正在逐漸增加，胰島素已成為2型糖尿病患者控制血糖的重要手段。目前關(guān)于注射外源性胰島素治療對2型糖尿病患者血小板功能的影響仍存在不同的研究結(jié)果。一些研究顯示2型糖尿病患者在應(yīng)用胰島素治療，代謝紊亂控制后，血小板功能亢進狀態(tài)能明顯改善［2-3］，而另一些研究則指出在胰島素強化治療后，血小板功能并沒有明顯變化，Dominick等［4］對201例(68例注射胰島素治療的2型糖尿病和133例口服降糖藥治療的2型糖尿病)2DM患者和65位非糖尿病患者行PTCA術(shù)，并長期口服阿司匹林和氯吡格雷。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，注射胰島素治療的2型糖尿病患者的血小板聚集性明顯高于口服降糖藥治療的2型糖尿病患者，作者因此提出外源性胰島素可能會使血小板功能亢進。該研究發(fā)表后，引起不少爭議，一些內(nèi)分泌學(xué)家認(rèn)為這個結(jié)果可能會誤導(dǎo)人們對胰島素的認(rèn)識。Scheen等［5］針對性指出在該研究中，注射胰島素組HbA1c為7.9%而口服降糖藥組的HbA1c是6.9%，兩組存在顯著性差異，這可能影響了兩組之間血小板功能的可比性。因此該作者指出作為糖尿病醫(yī)生，最重要的是將糖尿病患者代謝控制在良好的范圍內(nèi)(HbA1c＜7.0%，理想 ＜6.0%)，同時聯(lián)合治療其他的危險因素，例如抗血小板治療。在許多患者，胰島素對于控制血糖和HbA1C在理想范圍是不可取代的［6］。我們的研究結(jié)果顯示，R組經(jīng)胰島素強化治療2周后，F(xiàn)BG、ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率、血小板GMP-140、PAC-1的表達率均明顯低于基線時，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)。提示胰島素強化治療可顯著減輕2型糖尿病患者的血小板功能亢進狀態(tài)。同時我們的實驗還顯示，胰島素強化治療2周后未能使2型糖尿病患者的血小板恢復(fù)降至正常范圍，提示2型糖尿病患者需要綜合治療，包括選擇適合的抗血小板藥物和調(diào)脂藥物等，以降低2型糖尿病心血管疾病的危險性。

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