動(dòng)脈粥樣硬化腦梗死與載脂蛋白C3、超敏C反應(yīng)蛋白水平的相關(guān)性研究

胡林壯，李淮玉

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院、安徽省立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，合肥230001)

動(dòng)脈粥樣硬化(AS)是嚴(yán)重危害人類健康的心、腦血管疾病的主要病因和病理基礎(chǔ)。動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死為最常見的腦血管疾病之一，隨著人口老齡化和生活水平的提高，其發(fā)病率呈逐年增高趨勢(shì)。動(dòng)脈粥樣硬化的形成與脂代謝紊亂及炎性反應(yīng)關(guān)系密切相關(guān)，近年來(lái)研究顯示載脂蛋白C3(Apo-C3)在脂代謝中具有重要作用，并且參與動(dòng)脈粥樣硬化的炎性反應(yīng)。載脂蛋白C3在冠心病(CHD)患者中研究較多，并作為CHD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一［1-2］，可預(yù)測(cè)CHD患者5年內(nèi)的病死率［3］。但對(duì)其在腦梗死患者研究較少，本研究即通過(guò)測(cè)定急性動(dòng)脈粥樣硬化腦梗死患者的血漿載脂蛋白C3及超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)的含量來(lái)探討其間相互關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1 入選對(duì)象 觀察組60例，收集2009年9月至2010年3月間安徽省立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科急性腦梗死患者，男性38例，女性22例，年齡43～79歲，平均(58.5±7.2)歲，均符合1995年全國(guó)第四屆腦血管病會(huì)議診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)CT或MRI證實(shí)，且具備以下條件:1)經(jīng)頭顱CT證實(shí)無(wú)顱內(nèi)出血，2)經(jīng)血管檢查(頸動(dòng)脈彩色多普勒超聲、頭顱MRA、CTA、DSA)檢查證實(shí)有動(dòng)脈粥樣硬化，3)排除由心源性、動(dòng)脈炎性引起的腦梗死，4)無(wú)感染及腫瘤。按美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究所腦卒中量表(NIHSS)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行進(jìn)行神經(jīng)功能缺損評(píng)分。對(duì)照組30例，為我院健康體檢人員，男17例，女13例，年齡42～72歲，平均年齡(56.9 ±7.7)歲，既往無(wú)高血壓、糖尿病、高脂血癥，近半年無(wú)急性嚴(yán)重心、肝、肺、腎疾病。且行頸動(dòng)脈彩色多普勒超聲證實(shí)無(wú)明顯頸動(dòng)脈粥樣硬化。兩組年齡、性別構(gòu)成比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料 記錄每例患者的年齡、性別、相關(guān)病史、血脂情況、血管檢查情況、血糖。所有患者在1天內(nèi)、第7天進(jìn)行NIHSS評(píng)分。

1.2.2 血漿Apc-C3、hs-CRP測(cè)定 所有患者在入院后1天內(nèi)抽取晨起、空腹靜脈血2ml，入院后第7天抽取晨起、空腹靜脈血2m l，以及對(duì)照組晨起、空腹靜脈血2ml，離心后取血漿放入－80℃冰箱儲(chǔ)存。Apc-C3采用酶聯(lián)免疫分析法測(cè)定，試劑盒用美國(guó)RD公司生產(chǎn)，由合肥京信融宇生物技術(shù)有限公司提供，使用儀器為奧地利Biovell全自動(dòng)酶標(biāo)儀，hs-CRP采用免疫比濁法測(cè)定，試劑有德國(guó)BN-2生產(chǎn)，使用儀器為西門子BN-2蛋白儀。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。各組生化數(shù)據(jù)均采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，兩組間數(shù)據(jù)采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 Apo-C3測(cè)定 腦梗死患者Apo-C3含量較對(duì)照組患者有明顯升高，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，觀察組患者三酰甘油水平較對(duì)照組明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，見表1。

表1 觀察組和對(duì)照組血清Apo-C3、三酰甘油、VLDL含量比較(±s)

表1 觀察組和對(duì)照組血清Apo-C3、三酰甘油、VLDL含量比較(±s)

注:與對(duì)照組比較，a P ＜0.01，b P ＜0.05

b

2.2 Hs-CRP測(cè)定 患者入院后第1天血漿hs-CRP水平［(3.61±1.09)mg/L］及第 7天血漿 hs-RP 水平［(3.02±0.99)mg/L］均明顯高于對(duì)照組血漿 hs-CRP 水平［(1.10 ±0.39)mg/L］，均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.01)，且第7天血漿hs-CRP水平較第1天有所下降 (P＜0.05)。

2.3 NIHSS評(píng)分 隨著病情的好轉(zhuǎn)hs-CRP逐漸下降，但仍高于健康對(duì)照組(P＜0.01)，第7天NIHSS評(píng)分(8.82±4.48)與第 1 天(11.08 ±5.52)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

3 討論

3.1 動(dòng)脈粥樣硬化腦梗死與載脂蛋白C3水平的相關(guān)性 Apo-C3是一種水溶性低分子量蛋白質(zhì)，是載脂蛋白C族中含量最豐富的一類，ApoC3主要由肝臟合成，僅小部分在小腸合成［4］。目前國(guó)內(nèi)外研究顯示Apo-C3在脂類代謝中起重要的作用，其主要機(jī)制如下:(1)Apo-C3特異地抑制乳糜微粒(CM)和VLDL對(duì)脂解刺激受體的結(jié)合，同時(shí)Apo-C3能強(qiáng)烈的抑制肝臟對(duì)VLDL的攝取，引起血漿VLDL清除減少，血脂升高［5-7］，促使動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。(2)Apo-C3促進(jìn)肝臟VLDL的合成及分泌［8］。(3)Apo-C3與Apo-C1一起作為肝細(xì)胞脂肪酶(LPL)的抑制劑［9］，LPL活性的降低或合成的減少均可導(dǎo)致體內(nèi)高TG血癥。此外，目前研究顯示Apo-C3不僅僅參與了脂類的代謝，亦在炎性反應(yīng)方面參與了動(dòng)脈硬化的形成:(1)Apo-C3促進(jìn)血管上皮細(xì)胞表達(dá)血管細(xì)胞粘附分子VCAM-1及細(xì)胞間粘附分子ICAM-1［10］，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成。(2)Apo-C3通過(guò)激活蛋白激酶Cβ(PKCβ)途徑抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞中的胰島素信號(hào)，從而產(chǎn)生胰島素抵抗，胰島素抵抗降低血管內(nèi)皮細(xì)胞NO合成酶的活性，最終使NO減少，而NO在抗動(dòng)脈粥樣硬化中起著重要的作用［11］，(3)Apo-C3通過(guò)蛋白激酶Cα(PKCα)、核轉(zhuǎn)錄因子 κB(NF-κB)途徑誘導(dǎo)單核細(xì)胞中的β-1整聯(lián)蛋白活化單核細(xì)胞，并使單核細(xì)胞粘附于血管內(nèi)皮細(xì)胞，這說(shuō)明Apo-C3直接通過(guò)炎性反應(yīng)的途徑促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成［12-13］，(4)Apo-C3通過(guò)抑制脂蛋白脂酶(LPL)間接的參與了動(dòng)脈粥樣硬化的炎性反應(yīng)，LPL可通過(guò)抑制ⅠΚB-a和p65亞基磷酸化，明顯降低TNF-α誘導(dǎo)人血管內(nèi)皮細(xì)胞(HAEC)炎癥基因表達(dá)［14］，而 Apo-C3能夠直接抑制LPL，因此APO-C3通過(guò)抑制LPL間接的促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的炎性反應(yīng)。

本項(xiàng)研究結(jié)果顯示，在動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死患者中血清Apo-C3顯著升高，說(shuō)明ApoC3在腦動(dòng)脈粥樣硬化的形成中也具有重要作用。同時(shí)觀察組的三酰甘油、VLDL水平高于對(duì)照組，也進(jìn)一步證實(shí)了Apo-C3在脂類代謝中的作用，與國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道一致。

3.2 動(dòng)脈粥樣硬化腦梗死與超敏C反應(yīng)蛋白水平的相關(guān)性 動(dòng)脈粥樣硬化(AS)是腦梗死的主要病因之一，近年來(lái)AS的炎性反應(yīng)學(xué)說(shuō)受到越來(lái)越多的關(guān)注，其中C反應(yīng)蛋白的研究較為深入。C反應(yīng)蛋白主要由肝臟合成，屬急性相關(guān)反應(yīng)蛋白，特異和非特異性炎癥刺激可使之顯著升高，是一種炎性反應(yīng)標(biāo)志。新近研究顯示CRP不僅僅是一種臨床血清標(biāo)志物，其本身具有炎癥因子的作用，直接參與AS的形成和發(fā)展，并在動(dòng)脈粥樣硬化的炎性反應(yīng)中起者重要作用:(1)研究發(fā)現(xiàn)，CRP在加熱、氧化等條件下，可形成CRP亞型(modified CRP)，后者可直接發(fā)揮促炎作用，啟動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，為炎癥假說(shuō)提供了佐證［15］。(2)Porteliha 等［16］研究發(fā)現(xiàn) C反應(yīng)蛋白可以誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞分泌的單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP-1)增加7倍，而MCP-1是單核細(xì)胞的主要趨化因子，還可以刺激單核細(xì)胞合成IL-6和IL-8等細(xì)胞因子，上調(diào)ICAM-1等粘附分子的表達(dá)，其中IL-8可介導(dǎo)中粒細(xì)胞聚集、轉(zhuǎn)移。(3)CRP可刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞間粘附分子-1(ICAM-1)和血管粘附因子-1(VCAM-1)的表達(dá)增加，兩者可吸附大量的單核細(xì)胞聚集在內(nèi)皮破損處，激活NF-κB。NF-κB可導(dǎo)致一系列超氧化自由基的產(chǎn)生，并促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPS)及趨化因子如MCP-1等炎癥因子產(chǎn)生，從而引起一系列繼發(fā)反應(yīng)，最終形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊［17-18］。動(dòng)脈粥樣硬化作為一種低度慢性炎性反應(yīng)，超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)的檢測(cè)為這一低度炎性反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)提供了檢測(cè)手段，目前在心腦血管疾病中hs-CRP的研究較多，可作為反應(yīng)病情嚴(yán)重程度的指標(biāo)［19-22］，但對(duì)其動(dòng)態(tài)變化研究不多，本項(xiàng)研究顯示腦梗死患者在急性期的hs-CRP的指標(biāo)明顯高于健康對(duì)照組，隨著病情的好轉(zhuǎn)，患者h(yuǎn)s-CRP逐漸下降，但仍高于健康對(duì)照組，與急性期比較，兩者有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)，說(shuō)明hs-CRP的下降提示著病情的好轉(zhuǎn)，可作為臨床判斷腦梗死預(yù)后指標(biāo)之一。

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